卵巢癌術后地佐辛鎮痛對患者免疫功能的影響

陳 高 吳 熙

卵巢癌是女性生殖系統常見惡性腫瘤，發病率、病死率高[1]，臨床治療以手術為主，但手術創傷及術后疼痛易引起機體應激反應，隨之機體代謝及內分泌紊亂，免疫功能障礙，最終導致術后殘余腫瘤細胞生長擴散、術后感染及并發癥發生，嚴重影響患者預后情況[2-3]。

近年來，術后鎮痛在該領域得到廣泛關注，合適的術后鎮痛方式及藥物可以有效緩解疼痛，減少甚至避免機體過度應激反應，保護機體免疫功能，對患者預后具有重要的臨床意義[4]。地佐辛屬于新型阿片受體混合激動-拮抗劑，激活k受體發揮鎮痛效果，鎮痛作用強，成癮性小，安全性高，廣泛用于術后鎮痛、內臟及癌性疼痛等方面，但其對機體免疫功能的影響研究較少[5]。本研究對卵巢癌術后患者給予地佐辛鎮痛，旨在進一步探討其對患者免疫功能的影響，為臨床術后鎮痛用藥選擇提供科學理論依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年7月至2016年7月于我院收治且行卵巢癌根治術的患者103例，采用隨機數字表法按1∶1比例隨機將所有患者分為觀察組(n=52)和對照組(n=51)。觀察組患者年齡33～68歲，平均年齡(45.36±5.91)歲；身高152～173 cm，平均身高(159.24±7.13)cm；體重47～73 kg，平均體重(57.67±7.41)kg；麻醉時間76～153 min，平均時長(103.28±9.44)min；手術時間60～137 min，平均時長(74.18±5.97)min；ASA分級：Ⅰ級37例，Ⅱ級15例。對照組患者年齡31～67歲，平均年齡(46.08±6.15)歲；身高150～174 cm，平均身高(160.33±6.78)cm；體重45～70 kg，平均體重(57.13±7.05)kg；麻醉時間83～161 min，平均時長(105.04±9.89)min；手術時間67～143 min，平均時長(72.68±6.25)min；ASA分級：Ⅰ級41例，Ⅱ級10例。2組患者年齡、身高、體重、麻醉時間、手術時間及ASA分級等一般資料組間比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①所有患者行卵巢癌根治術，術后送組織病理學確診；②所有患者均知情同意。排除標準：①長期服用鎮痛、鎮靜藥物者；②術前接受放化療或免疫抑制劑治療者，或術后需要輸血治療者；③不能正確理解VAS評分者；④阿片類藥物過敏者；⑤高血壓、凝血功能異常、精神異常者；⑥合并嚴重心、肝、腎、肺等重要臟器功能異常等。

1.3 治療方法

所有患者建立外周靜脈通路，對患者心電圖、心率、血壓、脈搏、血氧飽和度及腦電雙屏指數等行常規監測，魯米那鈉0.1 g和鹽酸戊乙奎醚1 mg常規肌注。全麻誘導：術前均給予靜脈注射丙泊酚1.2 mg/kg、咪達銼侖0.03 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg及芬太尼3 μg/kg。氣管插管，機械通氣。麻醉維持：術中給予羅庫溴銨0.6 mg/kg/h及丙泊酚6 mg/kg/h微量泵持續泵入，七氟烷(0.5%～1.5%)持續吸入。切皮前10 min追加芬太尼3 μg/kg，手術開始靜脈注射托烷司瓊6 mg。手術結束前15 min，給予芬太尼0.05 mg負荷劑量靜注，連接自控靜脈鎮痛泵。術畢給予靜脈自控鎮痛：對照組給予芬太尼0.01 mg/kg及托烷司瓊6 mg與100 ml生理鹽水稀釋，觀察組給予地佐辛0.8 mg/kg及托烷司瓊6 mg與100 ml生理鹽水稀釋。2組持續劑量為2 ml/h，負荷劑量5 ml，鎖定時間為30 min。

1.4 觀察指標及療效評定標準

①分別于術畢(T1)、術后4 h(T2)、術后12 h(T3)、術后24 h(T4)及術后48 h(T5)，通過視覺模擬評分法(Visual analogue scale，VAS)評估患者術后疼痛情況，分值越高疼痛越嚴重[6]：0分為無痛、1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇痛難忍。Ramsay鎮靜評分評估患者術后鎮靜情況：1分為清醒、煩躁；2分為安靜配合；3分為嗜睡，但能對指令迅速反應；4分為睡眠狀態，反應較好；5分為深睡、反應遲鈍；6分為沉睡無反應。②免疫功能：分別于麻醉前(T0)、T1、T3、T4、T5時刻抽取患者外周靜脈血3 ml，肝素抗凝，24 h內流式細胞儀測定患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK 細胞水平。于T0、T1、T3、T4、T5時刻抽取患者空腹外周靜脈血3 ml于干燥無抗凝的試管，分離血清，全自動生化分析儀及免疫比濁法測定患者IgA、IgG、IgM含量。③生活質量采用KPS評分進行評定[7]：(1)改善：增加≥10分；(2)穩定：增加<10分；(3)降低：減少≥10分。生活質量改善率=生活質量改善例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 2組不同時點VAS評分比較

2組不同時點比較，觀察組VAS評分低于對照組，差異有統計學意義(F=5.638，P=0.002)(表1)。分別比較每一時點2組的VAS評分，在T2、T3、T4時點觀察組VAS評分顯著低于對照組(P<0.05)；而T1、T5時點2組比較，無統計學差異(P>0.05)。

表1 2組不同時點VAS評分比較

2.2 2組不同時點Ramsay評分比較

2組不同時點Ramsay評分比較，差異無統計學意義(F=2.287，P=0.194)。分別比較每一時點2組的Ramsay評分，均無統計學差異(P>0.05)(表2)。

表2 2組不同時點Ramsay評分比較

2.3 2組不同時點T淋巴細胞亞群及NK細胞水平變化比較

2組T淋巴亞群及NK細胞水平比較，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 細胞水平在不同時點存在統計學差異(F=11.348，P=0.000；F=8.291，P=0.000；F=4.056，P=0.039；F=7.032，P=0.008)。分別比較每一時點2組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 細胞水平，觀察組CD3+水平在術后24 h(P<0.05)、術后48 h(P<0.001)高于對照組，2組比較存在統計學差異；觀察組CD4+、CD4+/CD8+及NK 細胞水平均在術后48 h明顯高于對照組(P<0.05)。2組不同時點CD8+水平比較，均無統計學差異(P>0.05)(表3)。

表3 2組不同時點T淋巴亞群及NK細胞水平比較

注：與對照組相比，# 為P<0.05；*為P<0.001

2.4 2組不同時點免疫球蛋白含量比較

2組免疫球蛋白含量比較，IgA、IgG、IgM含量在不同時點存在統計學差異(F=5.651，P=0.019；F=8.814，P=0.003；F=3.173，P=0.036)。分別比較每一時點2組的IgA、IgG、IgM含量，2組患者在術畢均明顯下降，且觀察組IgA、IgG含量在術畢，術后12 h、24 h及48 h均高于對照組，2組比較存在統計學差異(P<0.05)；IgM含量在術后12 h、24 h及48 h均高于對照組(P<0.05)，但IgM含量在術畢2組差異未見統計學意義(P>0.05)(表4)。

2.5 2組生活質量比較

觀察組生活質量改善率44.23%，明顯高于對照組的21.57%，2組差異有統計學意義(Z=-22.804，P=0.005)(表5)。

表4 2組不同時點免疫球蛋白含量比較

注：#為與對照組相比，P<0.05。

表5 2組生活質量比較(例，%)

注：經Mann-Whitney U檢驗，Z=-22.804，P=0.005。

3 討論

目前，卵巢癌的治療仍以手術為主，但卵巢癌根治術對機體創傷較大，患者術后疼痛明顯，同時會引起煩躁、焦慮、呼吸急促及神經內分泌改變等一系列生理、心理不良應激反應，因此，醫學界認為術后合理鎮痛對患者疾病的恢復及預后具有重要的臨床意義[8]。臨床中常用的鎮痛藥物為阿片類藥物，臨床效果良好，但大量使用對患者免疫功能抑制作用較強，且患者極易出現惡心嘔吐、皮膚瘙癢及呼吸抑制等不良反應[9]。

本研究對卵巢癌術后患者給予地佐辛鎮痛，旨在進一步探討其對患者免疫功能的影響，為臨床術后鎮痛用藥選擇提供科學理論依據。地佐辛屬于阿片受體激動-拮抗劑，用于術后麻醉鎮痛具有起效快、作用強、持續時間長、安全性高、耐受性好等特點，近年來在臨床中被廣泛應用[10]。地佐辛具有k受體激動作用，超前鎮痛作用好，其作用機制主要為激動脊髓組織神經元細胞膜上的k受體，脊髓水平鎮痛、鎮靜作用產生，傷害性刺激減少，最終減少術后疼痛[11]。本研究分別于術畢、術后4 h、術后12 h、術后24 h及術后48 h，通過VAS評分評估患者術后疼痛情況，結果顯示2組患者術后VAS評分均控制在4分以內，觀察組VAS評分在術后4 h、術后12 h、術后24 h顯著低于對照組，提示地佐辛能有效發揮超前鎮痛效果，進而提高卵巢癌患者術后舒適滿意度。但2組Ramsay鎮靜評分比較未見差異。

患者術后劇烈疼痛激活機體下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統，導致機體過度應激反應的發生，強烈的應激反應作用于機體免疫系統，內源性阿片肽β-內啡肽的合成與釋放增加，機體免疫功能受到不同程度的抑制變化，淋巴細胞數目減少，NK細胞活性減弱；惡性循環，免疫功能的抑制導致機體抵抗惡性腫瘤細胞擴散、轉移作用減弱，傷口感染率增加，影響患者預后[12]。研究表明，多數麻醉鎮痛藥物影響患者外周血T淋巴細胞亞群水平，細胞免疫、體液免疫功能受到不同程度抑制[13]。因此，選擇合適的術后鎮痛藥物，對患者術后免疫功能的有效保護尤為關鍵。機體細胞免疫主要包括特異性及非特異性細胞免疫，即T淋巴細胞和NK細胞，二者屬于機體抵抗腫瘤細胞的第一道防線，直接反映細胞免疫狀況[14]。機體CD3+細胞屬于T淋巴細胞特征標志，具有免疫監視、體液調節免疫功能，其水平高低反映細胞免疫功能的好壞；CD4+細胞促進免疫應答，誘發超敏反應，在機體中有效抵御腫瘤細胞，發揮輔助作用；CD8+細胞抑制抗體合成分泌，抵抗T細胞增殖，其水平高低反映機體免疫抑制的強弱；CD4+/CD8+比值升高提示機體免疫力增強，比值下降則提示機體免疫力下降，患者預后不良、疾病發展[15-16]。NK細胞水平反映機體非特異性免疫能力，在抗腫瘤免疫調節過程中發揮重要作用，其活性與腫瘤轉移、預后高度相關[17]。本研究結果提示2組手術、麻醉鎮痛過程均對免疫功能產生一定的抑制作用，但觀察組采用地佐辛術后鎮痛可有效緩解免疫抑制反應的發生，免疫抑制作用較弱，說明地佐辛對T淋巴細胞亞群及NK細胞活性抑制性較輕，可在一定程度上對機體免疫功能發揮保護作用，考慮作用機制與地佐辛對u抗體具有拮抗作用有關。體液免疫在卵巢癌患者中發揮免疫監視及防御作用，IgA抗菌、抗病毒，在局部黏膜免疫中具有重要作用。IgG是血清主要抗體成分，屬于初級免疫應答最持久的抗體，在惡性腫瘤患者抗感染過程中具有重要臨床意義[18]。IgM是初次免疫應答最早出現的抗體，通過激活補體殺傷病原性微生物，在機體早期防御過程中發揮重要作用。本研究結果顯示，麻醉結束后2組免疫功能呈抑制狀態，機體免疫功能受損，但觀察組免疫球蛋白含量逐漸恢復，地佐辛術后鎮痛能有效減輕機體免疫功能抑制狀態。本研究對術后鎮痛不良事件發生情況進行比較，2組患者麻醉鎮痛后均不同程度出現惡心嘔吐、皮膚瘙癢、煩躁及嗜睡等不良事件，觀察組發生率(15.38%)低于對照組的(37.25%)，提示地佐辛較芬太尼而言安全性更高，可能與地佐辛松弛機體胃腸道平滑肌，減少對呼吸系統中樞抑制作用有關。

綜上所述，對卵巢癌術后患者給予地佐辛鎮痛，可有效緩解患者術后疼痛，對術后免疫功能抑制較輕，安全性高，可顯著改善患者術后生活質量，值得推廣。

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