原發(fā)性肝癌陀螺刀治療急性胃腸反應(yīng)發(fā)生情況及危險因素分析

江承川 劉先領(lǐng)

原發(fā)性肝癌是我國目前常見的惡性腫瘤，病情進展迅速，嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康[1]。本文選取2015年1月到2016年12月住院的原發(fā)性肝癌患者陀螺刀治療急性胃腸反應(yīng)發(fā)生情況進行分析，并探討其相關(guān)的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月到2016年12月確診為原發(fā)性肝癌患者共110例作為研究對象，男性70 例，女性40例，年齡33～72歲，生存期均>3個月。臨床資料數(shù)據(jù)包括患者肝功能常規(guī)檢測指標(biāo)，血清腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP) 水平，乙肝及丙肝病毒抗體檢測等。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)肝臟CT、B超和MRI結(jié)合AFP檢查或病理檢查確診為原發(fā)性肝癌的患者；肝功能Child A級及B級；②ECOG評分<3分；③2015年1月至2016年12月行單純行肝臟腫瘤陀螺刀治療的患者；④治療按計劃順利完成；⑤精神或語言表達正常；⑥多療程治療的患者療程間隔時間≥6個月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①肝功能Child C級及以上；②ECOG評分≥3分；③除肝臟部位以外同時還行其他任何部位腫瘤陀螺刀治療；④治療期間因各種原因?qū)е轮委熤袛嗷蛑委熚赐瓿桑虎萃勇莸吨委熐埃委熤幸约爸委熀罂诜雇此帯⒒蛲瑫r行直線加速器放射治療，化療或中醫(yī)藥治療或靶向治療等其他任何可能引起胃腸反應(yīng)的治療者；⑥既往有眩暈癥或前庭發(fā)育不良的患者；⑦精神異常及語言表達障礙；⑧多療程治療間時間間隔<6個月；⑨其他可能引起惡性，嘔吐的內(nèi)科疾病；⑩轉(zhuǎn)移性肝癌患者。

1.4 治療方法

研究使用的60Co放療系統(tǒng)(陀螺刀)產(chǎn)自上海伽瑪星科技發(fā)展有限公司，為陀螺旋轉(zhuǎn)式立體定向放射治療系統(tǒng)。治療過程中，患者平臥于內(nèi)置負(fù)壓袋的治療床上，利用真空氣墊和個體化網(wǎng)罩體膜將患者固定。患者平靜呼吸狀態(tài)下進行32排螺旋CT增強掃描病變區(qū)域，掃描層厚為4～5 mm，掃描范圍上至氣管隆突平面下，下至右腎下級。兩人合作重復(fù)確認(rèn)數(shù)據(jù)，準(zhǔn)確錄入資料。將掃描得到的CT圖像及相關(guān)數(shù)據(jù)資料輸入治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system，TPS)，重建三維立體圖像，根據(jù)CT影像勾畫腫瘤靶區(qū)GTV(gross tumor volume,GTV)，保護靶區(qū)周圍正常胃腸組織，同時考慮二次擺位誤差和呼吸動度誤差等因素的影響。最后明確計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)，由GTV邊界外放得到PTV：前后和左右方向外放1.5 cm，頭足方向外放2.0 cm。利用三維立體圖像和劑量體積直方圖(dose volume histogram，DVH)進行劑量評估，綜合評價優(yōu)化治療計劃。治療劑量為平均3.4 Gy/次，每天1次，每周5次，3周之內(nèi)完成治療。布靶采用彈子填充技術(shù)，要求90%～95%的PTV被40%～60%等劑量線包繞。控制胃腸總劑量：胃<4%的體積劑量>22.5 Gy,25%等劑量曲線不能達遠端(非鄰近側(cè))胃壁；十二指腸：<5%的體積劑量>22.5 Gy,<50%的體積劑量>12.5 Gy,25%等劑量曲線不能達遠端(非鄰近側(cè))胃壁；其他腸道：最大劑量<21 Gy,<5%的體積劑量>20 Gy。治療計劃無誤后使用陀螺刀放射治療機進行治療，治療期間同時給予及時正確的保肝及對癥支持治療。

1.5 療效評價

患者第1次放射治療時，建立檔案追蹤，詳細觀察并記錄并發(fā)急性胃腸道反應(yīng)等情況。根據(jù)WHO制定的實體瘤客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)進行療效評價：完全緩解(complete remission,CR)，所有可見病變完全消失并至少維持4周以上；部分緩解(partial remission,PR)，腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶兩徑乘積縮小<25%，或增大<25%，無新病灶出現(xiàn)；病變進展(PD)：腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。本研究的有效標(biāo)準(zhǔn)為總緩解率CR+PR。放療結(jié)束1～2個月后復(fù)查肝功能，腹部CT評價近期療效，保持隨訪3個月，同時觀察監(jiān)測治療前后肝功能指數(shù)(包括白蛋白、球蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶)。

根據(jù)RTOG急性放射性損傷標(biāo)準(zhǔn)評定放射治療后患者的急性胃腸道反應(yīng)(放療開始第一天到3個月以內(nèi)為急性胃腸反應(yīng))，主要包括上消化道反應(yīng)和下消化道反應(yīng)，分級標(biāo)準(zhǔn)分為五個等級。上消化道反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，0級：無改變；1 級：厭食伴體重比療前下降≤5%，惡心無需鎮(zhèn)吐藥物，腹部不適無需抗副交感神經(jīng)藥物或鎮(zhèn)痛藥；2級：厭食伴體重比療前下降≤5%，惡心和(或)嘔吐，需鎮(zhèn)吐藥物/腹部不適，需鎮(zhèn)吐藥；3級：厭食伴體重比療前下降≥5% (或)需鼻胃管或腸外支持，或惡心和(或)嘔吐，需插胃管或腸外支持，腹痛用藥后仍較重，嘔血或黑便或腹部膨脹(平片顯示腸管擴張)；4級：腸梗阻，亞急性或急性梗阻，胃腸道出血需輸血腹痛需要置管減壓或腸扭轉(zhuǎn)。下消化道反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，0級： 無改變；1級：排便次數(shù)增加或習(xí)慣改變，無需用藥或直腸不適，無需鎮(zhèn)痛治療；2級：腹瀉需要抗副交感神經(jīng)藥/黏液分泌增多無需衛(wèi)生墊，直腸或腹部疼痛需鎮(zhèn)痛藥；3級：腹瀉需腸外支持，重度黏液或血性分泌物增多需衛(wèi)生墊，腹部彭脹(平片示腸管擴張)；4級：急性或亞急性腸梗阻，瘺或穿孔；胃腸道出血需輸血治療；腹痛或里急后重需置管減壓，或腸扭轉(zhuǎn)。將0級胃腸反應(yīng)者為A組，1級2級3,4級胃腸反應(yīng)者為B組，回顧性分析兩組原發(fā)性肝癌陀螺刀治療急性胃腸反應(yīng)的影響因素。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析，應(yīng)用 χ2檢驗和四格表檢驗作單因素分析，P< 0.05表明差異有統(tǒng)計學(xué)有意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

本研究中110例患者均完成全部治療，經(jīng)陀螺旋轉(zhuǎn)式60Co放射治療系統(tǒng)治療后，105例AFP明顯下降，肝功能明顯改善，改善率為95.5%，癥狀明顯改善表現(xiàn)為：疼痛緩解、食欲改善、睡眠質(zhì)量提高、少量腹水消失、黃疸減輕等。復(fù)查CT顯影顯示病灶縮小或消失，其中治療后 CR 25例(22.7%)，PR 77例(70%)，SD 6例(5.5%)，PD 2例(1.8%)，總有效率(CR+PR)為92.7%。

2.2 急性胃腸道反應(yīng)評價及相關(guān)影響因素分析

原發(fā)性肝癌陀螺刀治療的110例患者中，共計45例治療后發(fā)生不同程度的急性胃腸反應(yīng)，發(fā)生率為31.8%。其中，惡心嘔吐35例，腹脹31例，食欲減退28例，腹瀉9例，大便習(xí)慣改變8例，見表1。經(jīng)休息及對癥治療后癥狀明顯緩解。

表1 陀螺刀治療后急性胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況(例，%)

2.3 急性胃腸道反應(yīng)影響因素分析

原發(fā)性肝癌陀螺刀治療的110例患者中，將0級胃腸反應(yīng)患者分為A組，1級、2級、3級和4級胃腸反應(yīng)患者分為B組，回顧性分析兩組原發(fā)性肝癌陀螺刀治療發(fā)生急性胃腸反應(yīng)的影響因素，結(jié)果見表2所示。B組中年齡>50歲、ECOG評分2分、Child B級、單次治療高劑量、單次治療時間達20～30 min、治療計劃槍點數(shù)10～20患者所占比例高于A組病例，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。

3 討論

原發(fā)性肝癌惡性程度高，發(fā)病率高，未經(jīng)治療者平均生存期約為6個月，原發(fā)性肝癌早期常無癥狀表征或癥狀不明顯，但病情進展迅速，大部分發(fā)現(xiàn)時已到中晚期，已失去手術(shù)機會，所以患者手術(shù)比例較低，僅占5%～10%，化療因其不良反應(yīng)大也受到限制[2-5]。上世紀(jì)六七十年代放射治療應(yīng)用并不廣泛，肝癌放射治療主要采用大面積治療，但臨床療效極差[6]，主要是因為放療經(jīng)常波及大面積的正常肝組織，很難將治療靶區(qū)劑量提高到30～40 Gy，因此無法做到局部控制，同時治療后并發(fā)放射性肝炎的幾率較高[7]。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展及放療技術(shù)得到改進并發(fā)展迅速，多年的臨床實踐證明放射治療對肝癌是敏感的，肝臟放療耐受劑量主要取決于肝臟放療照射面積。目前臨床肝癌放射治療的主流技術(shù)手段是立體定向放射治療，主要有陀螺刀、伽瑪?shù)丁⑸洳┑叮S適形放療(3D-CRT)、調(diào)強適形放射治療(IMRT)等；立體定向放射治療可以實現(xiàn)更高的局部照射劑量[8-9]，尤其是陀螺旋轉(zhuǎn)式鈷60放射治療系統(tǒng)(陀螺刀)的出現(xiàn)。革新了肝癌放療的新局面。60Co放療系統(tǒng)(陀螺刀)的放射治療計劃設(shè)計利用陀螺旋轉(zhuǎn)原理實現(xiàn)三次聚焦，可達到癌癥病灶局部高劑量，對腫瘤區(qū)域高劑量照射，周圍正常組織照射波及少，有效改善治療靶區(qū)的劑量分布，最大限度地保護正常組織，大大減輕了放療的不良反應(yīng)[10-11]，明顯提高了局部控制率，進而提高了患者的生存率和生存質(zhì)量[12-14]。

陀螺刀作為近10年來新興的立體定向放射治療設(shè)備，廣泛應(yīng)用于全身各部位良惡性腫瘤的立體定向放射治療中。其不同的治療計劃選取的準(zhǔn)直器的數(shù)目及排列方式不同，致使不同患者，不同部位腫瘤之間放射治療時間上有較大差異，本研究中患者治療后總有效率為92.7%，出現(xiàn)急性胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率為31.8%，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐及腹脹等，早期及時發(fā)現(xiàn)癥狀，經(jīng)臥床休息及對癥治療后，癥狀緩解。分析陀螺刀治療并發(fā)胃腸道反應(yīng)的影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴發(fā)急性胃腸道反應(yīng)組病例中年齡>50歲、ECOG評分2分以及Child B級患者所占比例明顯高于無胃腸道反應(yīng)組病例，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。年齡>50歲的老年患者，身體機能明顯降低，可能影響并發(fā)癥的發(fā)生。此外，陀螺刀單次治療高劑量、放療時間達20～30 min、計劃治療槍點數(shù)20～30都可影響胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，因此，臨床應(yīng)用應(yīng)注意綜合考慮陀螺刀放療系統(tǒng)的參數(shù)調(diào)節(jié)，使用最佳最有效的劑量和放療時間，減少對周圍正常器官系統(tǒng)的影響。對于肝功能較低的患者(ECOG評分≥2分以及Child B級以上)，治療前應(yīng)注意提高其肝臟儲備能力，努力達到肝功能Child A級，以求達到最佳放療效果。

表2 兩組影響因素比較/例

綜上，60Co放療系統(tǒng)(陀螺刀)對原發(fā)性肝癌具有明確療效，治療周期短，預(yù)后較好，但可并發(fā)急性胃腸道反應(yīng)，臨床實踐時應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)，及早干預(yù)，努力提高患者的生活質(zhì)量和生存時間。

[1] Shindoh J,Hasegawa K,Inoue Y,et al.Risk factors of post-operative recurrence and adequate surgical approach to improve longterm outcomes of hepatocellular carcinoma〔J〕.HPB (Oxford),2013,15(1): 31-39.

[2] 李明岳.原發(fā)性肝癌患者手術(shù)治療后生存狀況的影響因素分析〔J〕.實用癌癥雜志,2014,29(7):802-804.

[3] 黃中光,吳榮興,蔣紹香,等.102例肝癌患者介入治療后生存情況及影響因素〔J〕.實用癌癥雜志,2013,28(6):725-727.

[4] 李振華,侯元凱,張 東.精準(zhǔn)肝切除治療原發(fā)性肝癌臨床療效的系統(tǒng)評價〔J〕.世界華人消化雜志,2013,23(17):68-71.

[5] 褚志強,吳向未,楊宏強,等.原發(fā)性肝癌手術(shù)治療的生存率分析及影響因素研究〔J〕.實用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29 (5):787-789.

[6] Xu ZY,Liang SX,Zhu J,et al.Prediction of radiation-induced liver disease By Lyman normal-tissue complication probability model in three-dimensional conformal radiation therapy for Primary liver carcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006,65(1): 189-196.

[7] Robertson JM,Lawrene TS,Walker S,et al.The treatment of for portal vein thrombosis of Hepatocellular carcinoma〔J〕.Cancer,2005,103(11):2419-2422.

[8] Lawrence TS,Ten Haken RK,Kessler ML,et al.The use of 3-D dose volume analysis to predict radiation hepatitis〔J〕.Int J Radiat Oncol Biolphys,1992,23 (2):781-788.

[9] 李高峰.介入化療聯(lián)合放療治療65例原發(fā)性巨塊型肝癌的臨床觀察〔J〕.中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志,2013,41(2): 151-153.

[10] 盧耀振,農(nóng)先勝,黃顯實,等.陀螺旋轉(zhuǎn)式鈷60放射治療系統(tǒng)治療原發(fā)性肝癌并門靜脈癌栓臨床療效觀察〔J〕.航空航天醫(yī)學(xué)雜志,2011,22(7):791.

[11] 王 娟,盧耀振,黃顯實.經(jīng)肝動脈栓塞化療聯(lián)合陀螺刀治療原發(fā)性肝癌的臨床療效〔J〕.中國癌癥防治雜志,2014,6(4):395-398.

[12] 史俊芬,張 強.陀螺旋轉(zhuǎn)式60Co放射治療在進展期胰腺癌中的臨床療效〔J〕.肝膽胰外科雜志,2016，28(5):358-360.

[13] 于長華,韓濟華,吉福志,等.陀螺刀治療老年人早期肺癌效果分析〔J〕.腫瘤研究與臨床,2015,27(7): 480-482.

[14] 夏世會,王 娟,詹必紅,等.陀螺刀對部分早期非小細胞肺癌放療的療效觀察〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23(4): 497-499.