健康人群多種腫瘤標志物聯合檢測對消化道惡性腫瘤的早期診斷價值

魏雙琴 姚東英 張 成 徐 繼 金麗雯

隨著人們飲食結構的改變和環境污染的加重，消化道腫瘤的發病率不斷上升，一些常見的惡性腫瘤常無特異性的臨床癥狀，一旦發現多數已是癌癥晚期，病死率較高，給患者的生命健康造成極大威脅[1]。近年相關研究表明，有目的選擇一些靈敏度和特異度較高的標志物進行聯合檢測，可互補單獨檢測的不足，有效提高對腫瘤的輔助診斷價值和檢出率[2]，但以往研究多為回顧性分析，故本文檢測社區健康人群血清4種廣泛認可的消化道腫瘤標志物水平，通過前瞻性的隨訪研究，探討4者聯合檢測對消化道惡性腫瘤的早期診斷價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取浦東新區周康地區2個社區在2015年7月至2015年12月期間進行健康體檢的人群500例，年齡18～70歲，經血清學檢測發現消化道惡性腫瘤標志物升高156例作為觀察組，腫瘤標志物正常人群344例作為對照組。其中觀察組男性104例，女性52，平均年齡(39.1±13.7)歲；對照組男性240例，女性104例，平均年齡(37.8±12.9)歲。經腹部B超、CT或活檢等檢查證實兩組人群均無消化道惡性腫瘤，并排除其他惡性腫瘤、嚴重器質性疾病及感染者，排除高血壓、糖尿病等慢性疾病者。對全部研究對象進行1～2年的隨訪，觀察其發展趨勢，比較兩組人群消化道腫瘤包括肝癌、胃癌、食管癌、結直腸癌和胰腺癌的發生情況。兩組性別、年齡等一般情況比較，P>0.05。

1.2 儀器與試劑

對全部納入研究對象進行相關腫瘤標志物的檢測。應用羅氏全自動生化分析儀及其相應的配套專用試劑進行血清CEA、AFP、CA199和CA50的測定，應用B超、CT及超聲內鏡和窄帶成像放大內鏡(ME-NBI)等進行檢查，所有操作均嚴格按要求進行。

1.3 方法

1.3.1 研究方法 對入選人群隨訪，每3個月進行一次相關腫瘤標志物檢驗，6個月進行胃腸鏡等相關檢查、其他輔助檢查，如腹部B超、CT或PET等檢查，隨訪其有無報警癥狀出現，如納差、乏力、貧血、大便隱血及胃腸道癌前病變出現：如不典型增生、萎縮、腸化、腺瘤、增生性息肉等。各組受檢者每6個月行內鏡檢查，共隨訪1～2年，統計期間常見消化道腫瘤的發生率，根據血清腫瘤標志物升高，進行消化道惡性腫瘤的風險預測及其對消化道惡性腫瘤的早期診斷價值。

1.3.2 檢測方法 采集所有研究對象清晨空腹靜脈血5 ml，以3000 r/min離心5 min，抽取上層血清，應用化學免疫發光法檢測各組血清CEA、AFP、CA199和CA50水平，嚴格按照羅氏公司提供的試劑盒說明書操作。并分析CEA、AFP、CA199和CA50單獨及聯合檢測對消化道惡性腫瘤診斷的靈敏度和特異度，根據試劑盒提供的相關指標的正常參考范圍，將測定值超過正常范圍上限者定為檢測陽性，各指標正常值范圍CEA：0～9.7 ng/ml，AFP： 0.0～10.0 ng/mL，CA199：0.0～37.0 U/L，CA50：0～25 U/ml。

1.4 統計學方法

應用SPSS 19.0軟件進行數據的統計處理。兩組樣本均數比較采用t檢驗；率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組血清相關消化道腫瘤標志物的水平比較

觀察組血清CEA、AFP、CA199和CA50水平均明顯高于對照組，P均<0.01，見表1。

表1 兩組血清相關腫瘤標志物水平比較

2.2 兩組常見消化道惡性腫瘤發生率比較

觀察組156例，消化道惡性腫瘤總體發生率為16.0%，其中肝癌8例，胃癌4例，食管癌6例，結直腸癌5例，胰腺癌2例；對照組344例，消化道惡性腫瘤總體發生率為1.7%，其中肝癌2例，胃癌1例，食管癌2例，結直腸癌1例，未發生胰腺癌，兩組消化道惡性腫瘤總體發生率比較差異有統計學意義(χ2=37.641，P<0.001)，見表2。

表2 兩組常見消化道惡性腫瘤的發生率比較(例，%)

2.3 不同消化道惡性腫瘤患者的腫瘤標志物水平

對于不同消化道惡性腫瘤，CEA在結直腸癌患者中表達水平最高；AFP在肝癌患者中表達水平最高，其他種類癌癥中表達水平均較低；CA199和CA50在所有消化道腫瘤中表達水平均升高，CA199在胰腺癌中表達水平最高，其次是食管癌和結直腸癌；CA50在結直腸癌中表達水平最高，其次是胰腺癌，見表3。

表3 不同消化道惡性腫瘤患者血清腫瘤標志物的表達水平

2.4 4種腫瘤標志物對消化道惡性腫瘤的早期診斷價值

通過靈敏度和特異度分析顯示，CEA對結直腸癌的檢出率較高(45.1%)，AFP對肝癌的檢出率較高(73.5%)，CA199主要對食管癌和胰腺癌的檢出率較高(分別為78.3%和72.5%)，CA50主要對結直腸癌的檢出率較高(73.1%)。同時顯示4種標志物聯合檢測對各種消化道惡性腫瘤診斷的靈敏度均高于每種標志物單獨或2種及3種聯合檢測的靈敏度，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 4種腫瘤標志物對消化道惡性腫瘤的早期診斷價值/%

3 討論

腫瘤的診斷主要依靠CT、B超等各種影像學檢查及內鏡活檢等，但上述方法操作過程復雜，醫療費用高，更主要的是不易發現早期腫瘤，因此存在一定的局限性。血清腫瘤標志物是由腫瘤組織產生的1種代謝性化學物質，而其在良性病變組織或人體正常組織中表現低水平存在或是不產生，故其可在一定程度上反映腫瘤自身的存在及生長，并可在腫瘤患者的血液和體液中檢出。腫瘤標志物通常會比臨床癥狀或影像學檢查發現異常早3～9個月，所以通過檢測常見消化道惡性腫瘤血清標志物對腫瘤的風險預測及早期診斷具有重要意義，也可通過對腫瘤標志物水平的監控來判斷腫瘤的治療效果及預測腫瘤的復發[3-4]。然而因每種標志物存在不同的特點，有些對組織器官特異性不高，1種腫瘤患者或不同類型的腫瘤患者可同時存在1種或幾種腫瘤標志物的異常；有些又是廣譜的標志物，可在不同類型的腫瘤患者中出現，故單項腫瘤標志物的檢測對腫瘤診斷的敏感性和特異性均較低[5]，而通過將一些臨床發現的較敏感標志物進行優勢互補和優勢組合，則可提高檢測的靈敏度，達到理想要求[6]。

研究表明，CEA具有人類胚胎抗原特異性，是胃腸道腫瘤標志物。AFP是1種由肝臟合成分泌的糖蛋白，它是目前公認的早期篩查和診斷原發性肝癌的有效血清標志物[7]。CA199 是1種對腺癌較敏感的腫瘤標志物，在胰腺癌、食管癌癌等多種腫瘤中表達升高，是目前臨床應用最廣泛的用于胰腺癌診斷的腫瘤標志物[8]。CA50 是1種廣譜的腫瘤標志物，在多種腫瘤中檢出率較高。本研究結果顯示，觀察組血清CEA、AFP、CA199和CA50水平均明顯高于對照組 (P<0.05)；觀察組常見的消化道惡性腫瘤總體發生率為16.0%，明顯高于對照組的總體發生率1.7% (P<0.05)。同時不同消化道惡性腫瘤患者血清腫瘤標志物水平不同，其中CEA在結直腸癌患者中表達最高；AFP 在肝癌患者中表達最高，其他種類癌癥中表達均較低；CA199和 CA50在所有消化道腫瘤中表達均升高，CA199在胰腺癌中表達最高，其次是食管癌和結直腸癌；CA50在結直腸癌中表達最高。CEA對結直腸癌的靈敏度較高為45.1%，AFP對肝癌的靈敏度較高為73.5%，CA199主要對食管癌和胰腺癌的靈敏度較高，分別為78.3%和72.5%，而其對肝癌和胃癌的敏感性也較好，說明其對人群消化道惡性腫瘤具有很重要的篩查價值，CA50主要對結直腸癌的靈敏度較高為73.1%。而4種標志物聯合檢測對各種消化道惡性腫瘤診斷的靈敏度均高于每種標志物單獨或2種及3種聯合檢測的靈敏度，降低了漏診率，但我們發現靈敏度升高的同時特異性也降低，本結果與涂少華、韻文萍等[9-10]報道基本一致，對于如何提高診斷的特異性還有待于今后進一步研究。

綜上所述，通過對健康人群進行血清CEA、AFP、CA199及CA50的聯合檢測，可有效篩選出消化道惡性腫瘤的高危人群，通過定期規范性的隨訪及血清腫瘤標志物水平監測并結合臨床病史及影像學檢查等綜合判斷，實現對消化道惡性腫瘤的早期診斷，早期治療。通過臨床實踐篩選出有價值的腫瘤標志物組合具有重要的實用價值，為臨床消化道惡性腫瘤的早期診斷提供了新的檢測手段，其檢測方法簡便、快速、經濟，可降低治療費用，提高患者的生存率，改善患者的生活質量，具有重大的經濟效益和社會效益。

[1] 曹曉麗，張金業.胃癌患者術后腫瘤標志物水平與臨床預后的關系研究〔J〕.檢驗醫學與臨床，2013，10(16)：2133-2135.

[2] Zhu YB,Ge SH,Zhang LH,et al.Clinical value of serum CEA,CA19-9,CA72-4 and CA242 in the diagnosis and prognosis of gastric cancer〔J〕.Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi,2012,15(2)：161-164.

[3] Sun ZP,Zhang NW.Clinical evaluation of CEA,CA199,CA724 and CA125 in gastric cancer patients with neoadjuvant chemotherapy〔J〕.World J Surg Oncol,2015,12(1):397.

[4] Huo Y R,Huang Y,Liauw W,et al.Prognostic value of carcinoembryonic antigen (CEA),AFP,CA19-9 and CA125 for patients with colorectal cancer with peritoneal carcinomatosis treated by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy〔J〕.Anticancer Res,2016,36(3):1041-1049.

[5] 陶 嵐.血清AFP、CEA、CA-199、CA-50 聯合檢測對消化道惡性腫瘤的篩查價值〔J〕.海南醫學雜志，2011，22(23)：12-14.

[6] Tanaka K,Yano M,Motoori M,et al.CEA-antigen and SCC-antigen mRNA expression in peripheral blood predict hematogenous recurrence after resection in patients with esophageal cancer〔J〕.Ann Surg Oncol,2010,17(10)：2779-2786.

[7] 宋 霞，陳 濤，王一萍，等.TSGF、AFP、CEA、CA199、CA50聯合檢測對消化道惡性腫瘤早期診斷價值〔J〕.國際檢驗醫學雜志，2015，36(1)：118-120.

[8] Bhawna B,Sadhna S,Rameshwaram S,et al.Comparative study of CEA and CA199 in esophageal,gastric and colon cancers individually and in combination (ROC curve analysis)〔J〕.Cancer Biol Med,2013,10(3):148-157.

[9] 涂少華，沈江帆，陶 嶸，等.聯合檢測血清AFP、CEA、CA19-9 和CA72-4對消化道惡性腫瘤的篩查價值〔J〕.標記免疫分析與臨床，2008，15(4):245-247.

[10] 韻文萍，王洪波.聯合檢測血清腫瘤標記物對消化道五種惡性腫瘤的診斷價值〔J〕.青海醫學院學報，2010，31(2):92-95.