催乳素與同型半胱氨酸聯合檢查對早期子宮頸鱗狀細胞癌的臨床診斷價值

饒朝霞 魏冬林 毛小剛

宮頸癌是臨床婦科常見惡性腫瘤，以鱗狀細胞癌為主要組織學類型，所占比例高達75%～80%[1]。流行病學調查研究顯示，宮頸鱗狀細胞癌的發生發展與人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染、性行為及分娩次數、性傳播疾病及免疫抑制等多種因素相關[2]。宮頸鱗狀細胞癌好發年齡為50～55歲，發病年輕化趨勢明顯[3]。有數據統計顯示，全世界每年宮頸癌確診人數高達50萬，死亡人數超過15萬，嚴重威脅女性生命健康安全[4-5]。

近年來，隨著宮頸細胞學篩查、血清相關標志物檢測等技術的普遍應用，宮頸癌和癌前病變得以早期發現、診斷和治療，宮頸癌的發病率和死亡率明顯下降[6]。有研究顯示，催乳素(prolactin，PRL)及同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平濃度變化與多種腫瘤相關，其濃度升高增加癌癥發生風險，與腫瘤進展密切相關[7-8]。本研究對早期子宮頸鱗狀細胞癌患者及健康對照者的PRL及血清Hcy進行聯合檢查，旨在探討其對早期子宮頸鱗狀細胞癌的臨床診斷價值，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

將2014年8月至2016年3月于我院確診的83例早期子宮頸鱗狀細胞癌患者作為觀察組，年齡31～72歲，平均年齡(52.34±7.29)歲；按2000年國際婦產科聯盟臨床分期標準：ⅠA期14例，ⅠB期47例，ⅡA期22例。隨機選擇同期于我院進行體檢的健康女性80例作為對照組，年齡29～74歲，平均年齡(51.97±7.05)歲。2組患者年齡無統計學差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①所有患者符合2011年《子宮癌診斷》中關于早期宮頸癌的診斷標準[9]，經陰道鏡、宮頸細胞學或病理學確診；②卡式功能狀態(Karnofsky，KPS)評分≥70分；③患者知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①重度腹部或盆腔感染，伴有其他惡性腫瘤，或腫瘤轉移者；②入組前接受抗癌治療者；③高Hcy遺傳者或存在感染、炎癥等對血清待測因子產生干擾的疾病或服用相關藥物；④合并心、肝、腎等重要臟器功能異常等。

1.3 檢測材料與方法

KDC-1042低速離心機(安徽合肥中科中佳科學儀器有限公司)，化學發光分析儀(美國雅培公司)，AU5400全自動生化分析儀(上海德賽公司)，Hcy測定試劑盒(寧波美康生物科技有限公司)。

清晨空腹狀態下，使用真空采血管采集靜脈血3～4 ml，離心10 min，離心速度3 000 r/min，離心半徑14 cm，取上清液，分離血清。按照試劑使用說明書，采用全自動生化分析儀經循環酶法測定血清Hcy濃度。化學發光免疫分析法檢測PRL水平。

1.4 觀察指標及療效評定標準

①記錄2組PRL及Hcy水平。②以病理結果為金標準，評價PRL及Hcy聯合檢查早期子宮頸鱗狀細胞癌的符合率、敏感性、特異性及正確指數。符合率為聯合檢查結果與病理結果相同的人數占總受檢人數的比例，靈敏度為病理診斷異常而按聯合檢查被正確診斷為異常的百分比，特異度為病理診斷正常而按聯合檢查被正確診斷為正常的百分比，正確指數=(靈敏度+特異度)-1，指數越大，真實性越高。③以PRL及Hcy水平為自變量，分析早期子宮頸鱗狀細胞癌的相關影響因素。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 PRL及Hcy水平檢查結果

觀察組PRL水平為(542.29±189.41)IU/L，明顯高于對照組的(301.16±123.58)IU/L，差異有統計學意義(t=9.660，P<0.01)；觀察組Hcy水平為(23.47±6.83)μmol/L，高于對照組的(11.75±1.52)μmol/L，組間比較均存在統計學差異(t=15.246，P<0.01)。

2.2 PRL及Hcy聯合檢查結果評價

經病理結果確認，PRL及Hcy聯合檢查漏診21例，漏診率25.30%(21/83)；聯合檢查符合率為86.50%(141/163)，靈敏度為74.70%(62/83)，特異度為98.75%(79/80)，正確指數0.73(表1)。

表1 PRL及Hcy聯合檢查結果評價/例

2.3 PRL、Hcy與子宮頸鱗狀細胞癌的相關性分析

將所有研究對象按照是否患病分為子宮頸鱗狀細胞癌組(n=83)與健康組(n=80)。把PRL及Hcy水平作為自變量，結果顯示：PRL及Hcy是子宮頸鱗狀細胞癌發生的危險因素。PRL水平越高，發生子宮頸鱗狀細胞癌的風險越高，OR和95%CI分別為2.962和1.907～4.600。Hcy水平越高，發生子宮頸鱗狀細胞癌的風險越高，OR和95%CI分別為2.552和1.851～3.518。見表2。

表2 影響子宮頸鱗狀細胞癌的二分類Logistic逐步回歸分析結果

2.4 曲線評價

ROC曲線分析示，PRL對應ROC曲線下面積0.627，95%可信區間0.537～0.764，P=0.007；Hcy對應ROC曲線下面積0.861，95%可信區間0.676～0.883，P=0.000；但由于可信區間相互重疊，各曲線下面積無統計學差異(P=0.138)。

3 討論

近年來，社會不斷發展進步，人類生活方式及社會環境因素不斷改變，子宮頸鱗狀細胞癌作為婦科常見惡性腫瘤，其發病率呈逐年升高及年輕化趨勢，嚴重影響女性患者生存質量[10]。子宮頸鱗狀細胞癌的發生發展由多種因素共同參與，主要依賴淋巴轉移或直接蔓延擴散；早期子宮頸鱗狀細胞癌患者臨床癥狀不典型，但其血清相關標志物水平已發生變化，早期診斷治療可有效改善患者預后[11]。有文獻研究顯示，卵巢癌、食管癌及頸部鱗狀細胞癌等患者的血清PRL及Hcy水平顯著增高，二者水平濃度變化與多種腫瘤相關，其濃度升高增加癌癥發生風險，與腫瘤進展密切相關[12]。

PRL是由垂體前葉腺嗜酸細胞分泌的蛋白質激素，其主要作用為促進乳腺發育生長，刺激并維持泌乳，刺激卵泡LH受體生成等，成人血清中的PRL濃度<20 μg/L[13]。PRL除具有激素一般特征外，還是一種自分泌或旁分泌因子，促進子宮肌層及子宮肌瘤平滑肌細胞等的增生，激活周期蛋白D1及B1，促進腫瘤細胞分裂[14]。子宮頸鱗狀細胞癌患者可大量分泌PRL，在卵巢協同作用下進一步促進腫瘤細胞分裂。

Hcy，結構式HSCH2CH2CHC(NH2)CO2H，又稱高半胱氨酸，是與半胱氨酸同系的四碳含硫氨基酸，屬于人體內含硫氨基酸的一個重要的代謝中間產物，不參與體內蛋白質的合成，來源于飲食中的蛋氨酸[15]。正常機體Hcy動態平衡，含量甚微。高Hcy考慮與動脈粥樣硬化等心血管疾病發病相關，血清中Hcy含量與遺傳因素、營養因素、雌激素水平、年齡因素等有關。Hcy硫內酯的形成可導致鱗狀上皮化增生、膠原化炎性及血管形成等細胞增殖性改變，加速腫瘤細胞增殖[16]。第二，Hcy促進氧化氫形成，內皮細胞呼吸抑制，刺激平滑肌細胞增殖，通過氧化損傷、代謝紊亂，最終導致機體腫瘤發生發展[17]。第三，Hcy使腫瘤患者的凝血系統、抗凝血系統及纖溶系統發生功能狀態改變，促進腫瘤增長與浸潤[18]。第四，高Hcy水平狀態對腫瘤細胞DNA甲基化狀態產生改變，DNA合成修復障礙，使腫瘤細胞增殖率升高[19]。Hcy在腫瘤機體中，其濃度變化與血清腫瘤標志物濃度升降平行，可有效反映腫瘤細胞活性劑快速增殖率。

本研究采用循環酶法對其患者血清Hcy濃度進行檢測，省時省力，降低成本，且同時探討了PRL、Hcy與子宮頸鱗狀細胞癌的相關性。結果提示PRL、Hcy在腫瘤發生、發展過程中發揮重要作用，患者機體水平顯著升高。PRL及Hcy均是子宮頸鱗狀細胞癌發生的危險因素，水平越高，發生子宮頸鱗狀細胞癌的風險越高。考慮與Hcy氧化過程中自由基產生，K-ras基因突變相關。臨床中認為，單一檢測靈敏度、特異度均較低，難以滿足早期診斷及預后評估的需求。本研究采用PRL及Hcy聯合檢查結果評價，靈敏度74.70%，特異度98.75%，正確指數0.73，提示聯合檢測可有效提高早期診斷準確性。

綜上所述，血清PRL及Hcy水平變化與腫瘤發生、發展密切相關，聯合檢查有助于對早期子宮頸鱗狀細胞癌早期診斷，判斷其進展程度及預后狀況，具有重要的臨床意義，值得推廣。

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