“健脾柔肝活血通絡方”逆轉肝纖維化及其調節免疫功能的臨床研究

姚 飛 勞 萍 孫 佳 陳國祥 鄒育良

（1.嘉興市中醫醫院，浙江嘉興314000； 2.桐鄉市第一人民醫院，浙江桐鄉314500；3.嘉興市秀洲區新塍醫院，浙江嘉興314015）

肝纖維化是人體肝臟對于各種病因引起的慢性肝損傷的一種復雜病理生理過程，臨床上常見的病因有病毒性肝炎、酒精中毒、自身免疫性疾病、血吸蟲感染等[1]。肝纖維化主要表現為肝內細胞外間質成分過度異常沉積，并對肝臟功能造成嚴重影響，是各種慢性肝病發展至肝硬化，甚至肝癌，最終導致肝功能衰竭的必經階段[2]。臨床研究證實，中醫藥治療肝纖維化具有獨特優勢，通過調整人體臟腑功能平衡，發揮護肝、抗纖維化及增強免疫等作用[3-5]。從2015年6月至2016年12月期間，筆者采用嘉興市中醫醫院顧國柱醫生經驗方“健脾柔肝活血通絡方”治療肝纖維化36例，取得較好的臨床效果，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 所有病例均為嘉興市中醫醫院門診就診的肝纖維化患者，共72例，采用隨機數字表法分為2組。治療組36例：男21例，女15例；年齡20～65歲，平均年齡（48.62±7.06）歲；病程1～12年，平均病程（8.18±2.15）年。對照組36例：男22例，女14例；年齡19～64歲，平均年齡（49.12±7.25）歲；病程1～13年，平均病程（8.22±2.31）年。2組患者一般資料經處理無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷按照2006年中國中西醫結合學會肝病專業委員會制定的《肝纖維化中西醫結合診療指南》[6]中診斷依據制定。中醫證候診斷參照《肝纖維化中西醫結合診療指南》[6]中肝郁脾虛證候診斷標準制定。

1.3 納入標準 （1）符合西醫診斷標準和中醫證候診斷標準；（2）年齡在18～65歲，簽署知情同意書并自愿參加本研究者。

1.4 排除標準 （1）感染2種或多種類型的病毒性肝炎者；（2）嚴重肝硬化并發癥者；（3）合并重大傳染病患者；（4）藥物使用依從性差及過敏體質者；（5）年齡小于18歲或大于65歲者。

2 治療方法

2.1 治療組 采用健脾柔肝活血通絡方治療。方藥組成：黃芪15g，黨參12g，白術12g，丹參30g，柴胡9g，枳殼12g，郁金12g，白芍12g，當歸12g，三棱12g，莪術12g，炙甘草6g。每日1劑，水煎服，200mL/次，2次/d。

2.2 對照組 采用復方鱉甲軟肝片（內蒙古福瑞醫療科技有限公司，批號20020501，0.5g/片）治療。每次4片，每日3次，口服。

2組療程均為6個月，療程結束后進行療效觀察。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 臨床癥狀、體征變化 腹部脹悶、納呆、脅肋疼痛、全身乏力等臨床表現，以及肝掌、蜘蛛痣等臨床體征。

3.1.2 肝功能指標 包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血清白蛋白（ALB）、谷氨酰轉移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）等肝功能指標變化，采用日本島津OLYMPUS-AU640全自動生化檢測儀。

3.1.3 血清肝纖維化指標 包括透明質酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）等肝纖維化指標變化，采用放射免疫法測定，由北京北方生物技術研究所提供試劑盒。

3.1.4 肝脾影像學變化 應用B超檢查肝臟表面、肝臟實質、門靜脈寬度、脾臟厚度，采用美國Hp-SONOS-5500 HEWLETT PACKARD彩色多普勒（探頭頻率20～60MHz）檢測。

3.1.5 T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）檢測 采用乙二胺四乙酸三鉀抗凝采血管（美國BD公司生產）抽取外周靜脈血3mL，采用流式細胞儀（美國BD公司FACSAriaIII型）檢測。

3.2 綜合療效評定 參照中華肝臟病學會肝纖維化學組討論修改的《肝纖維化診斷及療效評估共識》[7]，采用非創傷性指標療效評估辦法并加以修改，擬定綜合療效標準。臨床痊愈：癥狀消失，肝功能恢復正常，肝纖維化指標恢復正常，B超檢查恢復正常；顯效：癥狀明顯改善，肝功能指標較治療前下降≥60%，肝纖維化指標治療后檢測值水平下降≥60%，B超檢查治療后積分較治療前減少≥3分；有效：癥狀有改善，肝功能指標較治療前下降≥20%，肝纖維化指標改善≥20%，B超檢查治療后積分較治療前減少≥2分；無效：癥狀無改善或改善不明顯，肝功能指標較治療前下降＜20%或升高，肝纖維化指標治療后無改善或較前升高，B超檢查治療后積分較治療前減少≤1分或較前加重。

3.3 統計學方法 本研究所有數據均采用SPSS20.0軟件進行分析，計量資料用（±s）表示，采用 t 檢驗，計數資料用百分率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結果

3.4.1 2組綜合療效比較 治療組36例，臨床痊愈15例，顯效11例，有效6例，無效4例，總有效率88.9%；對照組36例，臨床痊愈10例，顯效9例，有效5例，無效12例，總有效率66.7%。2組總有效率比較具有顯著性差異（P＜0.01），治療組綜合療效明顯優于對照組。

3.4.2 2組血清肝纖維化指標比較 2組治療后血清肝纖維化指標均較治療前明顯下降（P＜0.05），且治療組較對照組下降更為顯著（P＜0.05）。詳見表1。

3.4.3 2組T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）比較 2組治療后CD3+、CD4+均較治療前明顯升高（P＜0.05），且治療組較對照組升高更為顯著（P＜0.05）。2組治療后CD8+均較治療前明顯下降（P＜0.05），且治療組較對照組下降更為顯著（P＜0.05）。詳見表2。

4 討論

透明質酸、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原是血清肝纖維化的主要指標，在篩選肝纖維化效應方面尤以透明質酸最為敏感，而層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原肽則與肝纖維化分級呈正相關[8]。本研究結果表明健脾柔肝活血通絡方具有明顯降低肝纖維化血清指標的作用，對逆轉肝纖維化轉向肝硬化有積極作用。

表1 治療組與對照組治療前后血清肝纖維化指標比較（±s） μg/L

表1 治療組與對照組治療前后血清肝纖維化指標比較（±s） μg/L

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

治療組治療前36361.65±36.32276.83±49.61202.24±25.45188.45±32.54治療后36268.92±37.68*△153.21±32.53*△149.67±22.28*△112.36±49.38*△對照組治療前36362.89±30.79277.49±47.24201.49±23.68187.36±33.26治療后36340.28±24.20*241.83±29.86*172.24±19.29*152.31±39.42*

表2 治療組與對照組治療前后T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）比較（±s）

表2 治療組與對照組治療前后T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

治療組治療前3650.3±3.1332.8±2.1630.2±5.45治療后3659.6±4.12*△39.5±2.25*△21.2±4.28*△對照組治療前3650.5±2.4532.5±2.4731.1±4.68治療后3653.9±3.16*34.6±2.29*25.6±3.29*

臨床研究證實，肝纖維化患者存在著不同程度的免疫功能異常，主要表現為T淋巴細胞CD3+、CD4+降低，CD8+升高[9-12]。免疫抑制對肝纖維化的進程起到明顯的促進作用，因此測定T淋巴細胞亞群對評估肝纖維化患者的臨床療效有重要意義。本研究結果顯示，經健脾柔肝活血通絡方治療后能顯著升高CD3+、CD4+，降低CD8+，且明顯優于對照組。表明健脾柔肝活血通絡方具有良好的免疫調節作用，可顯著改善機體的免疫功能。

中醫學認為肝纖維化發生的主要病機為肝郁脾虛日久影響氣血正常代謝，逐漸形成瘀血阻滯于肝絡，遂成此病。病變以肝為主，與脾密切相關。因此治療上，當以健脾柔肝為主，佐以活血通絡之品，以期脾氣得升，肝氣得暢，瘀血得化，癥積得消。健脾柔肝活血通絡方中以黃芪、黨參、白術健脾益氣，白芍、當歸柔肝養血，丹參、三棱、莪術活血化瘀通絡，柴胡、郁金、枳殼疏肝理氣解郁，炙甘草調和諸藥。全方共奏健脾柔肝、活血通絡之效。且現代醫學研究顯示，方中黃芪、白術、丹參、柴胡諸藥可降低病理產物膠原在肝臟的蓄積，降低膠原蛋白含量，提高肝細胞的核糖核酸、蛋白質、糖原，抑制肝臟脂質過氧化反應，抑制金屬蛋白酶組織抑制物-1（TIMP-1）進行抗纖維化，起到促進肝細胞修復與再生，提高肝臟微循環能力，保護肝細胞，改善肝功能的作用[13-16]。

綜上所述，本研究結果表明健脾柔肝活血通絡方治療肝纖維化患者療效顯著，可顯著逆轉肝纖維化進程，而且具有增強機體免疫功能的功效，值得臨床推廣應用。

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