“抵當(dāng)通脈方”聯(lián)合西藥干預(yù)無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄38例臨床研究

胡玉英 祝美珍 胡躍強(qiáng) 梁 妮 何國(guó)香 莫海珍

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，廣西南寧530023）

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis， AS）是缺血性心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)，頸動(dòng)脈粥樣硬化（Carotid atherosclerosis， CAS）是AS的一部分，斑塊形成是CAS的明顯特征并能導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（Carotid atherosclerotic stenosis， CASS）。CASS是卒中的主要危險(xiǎn)因素之一，其中具有頭暈、頭昏，或反應(yīng)遲鈍、記憶力降低，甚至認(rèn)知功能障礙等非定位體征的患者稱為無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（Asymptomatic carotid atherosclerotic stenosis， ACASS）[1]，其也被認(rèn)為與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)4.2%普通人群存在ACASS（狹窄程度≥50%），該比例隨著年齡增加而增加[2]。ACASS因其癥狀不明顯，通常未能及時(shí)引起患者的重視，易導(dǎo)致病情繼續(xù)發(fā)展惡化，甚至引發(fā)卒中。但目前尚無(wú)根治此病的有效方法和藥物，近年來(lái)我們臨床發(fā)現(xiàn)抵當(dāng)通脈方在改善ACASS患者中醫(yī)臨床證候、頸動(dòng)脈狹窄等方面具有較好的療效，其聯(lián)合西藥治療ACASS的療效明顯優(yōu)于單用西藥，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，現(xiàn)將相關(guān)研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年5月期間在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科住院并確診為中度或重度的ACASS患者80例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組40例。治療組男24例，女16例；年齡42～77歲，平均年齡（64.13±8.98）歲；病程0.5～5.5年，平均病程（2.82±1.44）年；其中頸動(dòng)脈中度狹窄者27例，重度狹窄者13例。對(duì)照組男26例，女14例；年齡46～79歲，平均年齡（63.58±8.52）歲；病程0.5～5.5年，平均病程（3.08±1.45）年；其中頸動(dòng)脈中度狹窄者28例，重度狹窄者12例。研究過程中，對(duì)照組剔除1例，原因是患者不能規(guī)律服用藥物，脫落1例，原因是患者要求轉(zhuǎn)院治療，退出試驗(yàn)；治療組剔除2例，皆由于患者擅自更改方藥。2組最終完成研究的患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會(huì)編訂的《中國(guó)頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)指導(dǎo)規(guī)范》[3]，僅具有包括“頭暈、頭昏，或反應(yīng)遲鈍、記憶力降低，甚至認(rèn)知功能障礙等”非定位體征，而無(wú)“對(duì)側(cè)肢體肌力弱、感覺異常或喪失，同側(cè)單眼盲或視覺-空間能力異常，以及同側(cè)同向偏盲等”定位癥狀的患者被視作無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者。參照2011年《超聲醫(yī)學(xué)》[4]，頸總動(dòng)脈IMT≥1.0mm，分叉處IMT≥1.2mm為增厚；IMT＞1.5mm時(shí)，診斷為CAS斑塊形成。

1.3 ACASS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 參照北美癥狀性頸動(dòng)脈狹窄內(nèi)膜剝脫術(shù)統(tǒng)一檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)數(shù)字減影血管造影（DSA）或CT血管造影（CTA）圖像將頸動(dòng)脈狹窄程度分為以下4級(jí)：（1）輕度狹窄：動(dòng)脈內(nèi)徑縮小＜30%，即1級(jí)；（2）中度狹窄：動(dòng)脈內(nèi)徑縮小30%～69%，即2級(jí)；（3）重度狹窄：動(dòng)脈內(nèi)徑縮小70%～99%，即3級(jí)；（4）完全閉塞，即4級(jí)。[5]

1.4 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中痰瘀互阻證擬定。主癥：眩暈，頭痛，痛有定處，沉重昏脹；次癥：耳鳴，胸脘脹滿，不寐健忘，肢體麻木或疼痛，思維遲鈍，咳黏稠痰；舌脈象：舌質(zhì)暗紅，邊有瘀點(diǎn)瘀斑，苔白膩，脈弦滑或澀。凡具備以上主癥2項(xiàng)、次癥3項(xiàng)者，參照舌脈即可確診。

1.5 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡40～80歲，性別不限；（2）符合ACASS診斷標(biāo)準(zhǔn)，狹窄分級(jí)為中度或重度狹窄的患者；（3）中醫(yī)辨證為痰瘀互阻證者；（4）試驗(yàn)開始前2周內(nèi)未服用任何降脂藥物或影響血脂代謝藥物者；（5）自愿參加此臨床研究并簽署知情同意書者。1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并肝腎功能障礙、腦血管疾病等嚴(yán)重原發(fā)病，出血性疾病，嚴(yán)重心肺疾病、胃腸疾病、免疫性疾病、甲狀腺疾病，嚴(yán)重感染，惡性腫瘤患者；（2）患精神病或有明顯智能障礙者；（3）過敏體質(zhì)及對(duì)本試驗(yàn)藥物過敏者；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）不配合治療者。

2 治療方法

2.1 基礎(chǔ)治療 2組患者均接受基礎(chǔ)治療，包括調(diào)控血壓、血糖及對(duì)癥治療等。

2.2 對(duì)照組 予阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100mg/d；硫酸氫氯吡格雷片[安萬(wàn)特（杭州）制藥有限公司]75mg/d；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）20mg/d。

2.3 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加服中藥抵當(dāng)通脈方（水蛭3g、虻蟲0.6g、桃仁10g、酒制大黃12g、扶芳藤10g、石菖蒲6g、黨參10g、黃芪10g、制附子3g、生姜3g、炙甘草3g），為免煎顆粒劑（江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司），每日1劑，400mL開水沖，早晚2次飯后溫服。

2組患者均治療3個(gè)月后觀察臨床療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)證候積分 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，將主癥按癥情分為輕、中、重度，分別計(jì)2、4、6分；次癥及舌脈象按癥情分為輕、中、重度，分別計(jì)1、2、3分；無(wú)癥狀或癥狀消失記為0分；各癥狀得分相加為證候積分。

3.1.2 頸動(dòng)脈斑塊 采用美國(guó)通用電氣公司Volvson730 EXPERT彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7～10MHz，對(duì)患者行頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)，觀察血管走向、管壁、管徑，記錄斑塊類型、頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量、回聲強(qiáng)度及IMT，分別于治療前后各檢測(cè)1次。

3.1.3 血脂水平 檢測(cè)患者治療前后血脂水平，包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）。

3.1.4 安全性指標(biāo) 分別在治療前后檢測(cè)、記錄患者血、尿、糞常規(guī)，凝血功能，肝、腎功能及心電圖，隨時(shí)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)及毒副作用，做好記錄。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照北美癥狀性頸動(dòng)脈狹窄內(nèi)膜剝脫術(shù)統(tǒng)一檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)[5]，治療后較治療前頸動(dòng)脈狹窄程度分級(jí)改善≥1級(jí)為有效，分級(jí)無(wú)變化為無(wú)效，分級(jí)下降為惡化。治療前后采用美國(guó)通用電氣公司Innova3100全兼容全數(shù)字平板血管造影機(jī)或?qū)毷茏VCT分別對(duì)2組患者行頸動(dòng)脈血管造影檢測(cè)記錄分級(jí)情況。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)。P為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為有顯著性差異，P＜0.01為有高度顯著性差異。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者臨床療效比較 見表1。

表1 治療組與對(duì)照組臨床療效比較 例（%）

3.4.2 2組患者中醫(yī)證候積分、IMT、頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量、血脂水平比較 見表2。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后中醫(yī)證候積分、IMT、頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量、血脂水平比較

3.5 不良反應(yīng) 治療前后所有患者血尿糞常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血清肌酸激酶、心電圖等常規(guī)檢查均正常，且未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)和毒副作用。

4 討論

目前ACASS的治療基本遵循CASS治療原則，包括提倡健康生活方式、藥物治療及血管重建等[8]，藥物治療包括調(diào)脂、抗凝、抗血小板、降壓等，但對(duì)嚴(yán)重的頸動(dòng)脈狹窄患者療效甚微，且不良反應(yīng)較多[9]。而手術(shù)治療如頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、頸動(dòng)脈支架植入術(shù)等侵入性治療，其價(jià)格昂貴并有創(chuàng)傷性，并易出現(xiàn)頸動(dòng)脈痙攣、低血壓、感染、支架植入再狹窄等并發(fā)癥。

根據(jù)ACASS的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”“呆證”“健忘”等范疇。關(guān)于ACASS的病因，多有闡釋為年老體弱，腎精虧虛；飲食失調(diào)，脾胃虧虛等。“痰之化無(wú)不在脾，痰之本無(wú)不在腎”，若腎氣虛衰，元?dú)獠蛔悖迮K之氣化乏源，必致氣虛無(wú)力行血，導(dǎo)致血脈阻滯，久之成瘀；若腎虛及脾，脾氣虧虛，運(yùn)化失司可變生痰濁，痰瘀互阻。故ACASS病在血脈，以“虛”“痰”“瘀”為主要病理基礎(chǔ)，以痰瘀互阻為標(biāo)，正虛邪實(shí)相互作用，致使病變不斷發(fā)展[10]。除了因虛致實(shí)外，另一方面，痰瘀互阻標(biāo)實(shí)日久，亦可因?qū)嵵绿摗！堆C論·瘀血》曰：“瘀血不去，新血且無(wú)生機(jī)，況是干血不去，則新血斷無(wú)生理，故此時(shí)諸虛畢見。”因虛致實(shí)，實(shí)者更實(shí)，因?qū)嵵绿摚撜咭嫣摚K致惡性循環(huán)，正虛邪實(shí)貫穿始終。

總體看來(lái)，痰濁、瘀血之為病，在CAS發(fā)病過程中，二者既是致病因素，又是病理產(chǎn)物，屬于同源異物[11]。故治療時(shí)應(yīng)痰瘀兼顧，化痰則瘀易除，活血?jiǎng)t痰易化，以收“中病而愈”之效[10]。據(jù)此確立了破血逐瘀、化痰辟濁的治療原則。然在活血祛痰之余溫陽(yáng)益氣扶正亦應(yīng)受到重視，只有正本澄源，才能使邪去不復(fù)，邪去而病不生。

抵當(dāng)通脈方為筆者臨床經(jīng)驗(yàn)方，由張仲景《傷寒論》中的抵當(dāng)湯加味而來(lái)。方中水蛭為破血逐瘀通經(jīng)要藥，具逐瘀消癥、破血通經(jīng)之功，為君藥。大黃功能祛瘀活血，酒制大黃具有三重意義：一為緩其瀉下之力；二為引藥上行且延長(zhǎng)大黃在中上焦的作用時(shí)間，充分發(fā)揮藥效；三為增強(qiáng)其活血祛瘀作用。桃仁為行瘀通經(jīng)要藥，為治療癥瘕積聚所必需，且善泄血分之壅滯，配合水蛭以增強(qiáng)破血逐瘀的作用。虻蟲破血逐瘀，配合水蛭其逐瘀之力更強(qiáng)。石菖蒲用以化痰濕、開竅辟濁。上四藥合用具有破血逐瘀、祛痰攻下陳積的作用，共為臣藥。扶芳藤入藥首見于《本草拾遺》：“主一切血，一切氣，一切冷，去百病。久服延年，變白，不老，大主風(fēng)血”。脾為氣血生化之源，亦為生痰之源，脾虛則生痰，脾虛則氣血生化不足，氣虛則行血無(wú)力，血虛則脈絡(luò)不利，均可致瘀血內(nèi)生，故以黨參、黃芪益氣健脾，使脾氣健旺，運(yùn)化有常而生痰有源；氣旺則血行，溫煦臟腑機(jī)體，使后天所受水谷精微化生氣血，其輕清膏脂潤(rùn)養(yǎng)形氣。腎虛、寒凝則致血瘀，以制附子溫陽(yáng)補(bǔ)腎、暖脾，鼓舞一身之陽(yáng)氣，配合益氣之黨參、黃芪，使氣血達(dá)于全身經(jīng)絡(luò)。扶芳藤、黨參、黃芪、制附子共為佐藥；生姜、炙甘草共為使藥，生姜溫中健脾，以助溫經(jīng)散寒、祛瘀養(yǎng)血之效；再加炙甘草起甘緩之效，調(diào)和諸藥，減少制附子的毒性，并使藥效溫和、持久。諸藥合用，共奏破血逐瘀、化痰辟濁，兼以益氣扶正之功。

現(xiàn)代藥理研究顯示，水蛭、虻蟲及其配伍均有不同程度的抗凝血和抗血小板聚集的作用，配伍后的藥效作用有所提高[12]；附子對(duì)于微循環(huán)影響明顯，其在舒張血管的同時(shí)亦有強(qiáng)心、抗炎、提高免疫力等作用[13]；扶芳藤可提高機(jī)體免疫功能、縮短凝血和出血時(shí)間、對(duì)急性腦缺血組織具有保護(hù)作用[14]；石菖蒲對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等均具有調(diào)節(jié)作用，對(duì)腦組織、神經(jīng)細(xì)胞均有很好的保護(hù)作用[15]；桃仁是有效的多途徑血小板聚集抑制劑[16]；神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）主要存在于大腦神經(jīng)元的胞漿內(nèi)，在缺血、缺氧等導(dǎo)致神經(jīng)元變性、壞死的情況下才可能被釋放出來(lái)，有研究表明，大黃早期應(yīng)用可降低腦出血?jiǎng)游锬Ｐ脱搴湍X組織中NSE的含量[17]。

本研究結(jié)果顯示抵當(dāng)通脈方聯(lián)合西藥治療痰瘀互阻型ACASS臨床療效確切，能改善患者臨床癥狀，降低IMT、減少斑塊、調(diào)節(jié)血脂以改善頸動(dòng)脈狹窄，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用和進(jìn)一步深入研究。因本次研究樣本量較少，有待于在今后的研究中，擴(kuò)大樣本量，多中心的采集更多臨床數(shù)據(jù)，并探討其作用機(jī)理，以期為中醫(yī)藥防治ACASS提供一定的理論依據(jù)和方法。

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