子宮內膜異位癥藥物新療法的研究進展

黃梨 夏良斌 龍佑梅

武漢大學人民醫院婦產科（武漢 430060）

子宮內膜異位癥（EMs）簡稱內異癥，是指子宮內膜組織存在于子宮腔以外的部位，大約有5%～10%的育齡期婦女患病，主要癥狀包括痛經、性交痛、嚴重的盆腔疼痛以及不孕［1］，這使廣大女性的生存質量大大下降。目前，幾乎所有EMs治療方案都會抑制卵巢功能并且不能根治。現臨床上主要采取手術以及激素類藥物治療，如復方口服避孕藥（COCs）、孕激素、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）等，但術后五年復發率高達50%［2］。因此從EMs的病因出發，尋求更安全、更有效、依從性更好的藥物顯得尤為重要。近年來，隨著對EMs分子生物學和病理生理學的深入研究，一些新型藥物顯示出較大的潛力，并成為研究的熱點，包括促性腺激素釋放激素拮抗劑，選擇性孕激素（或雌激素）受體調節劑、芳香化酶抑制劑、免疫調節劑、抗血管生成藥物和表觀遺傳抑制劑。故本文對EMs藥物新療法的研究進展作以下綜述，為今后EMs的藥物治療提供新的視角。

1 激素類藥物

1.1促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRHA）GnRHA是一類治療EMs的新型藥物，其主要通過競爭性結合垂體上GnRH受體抑制促性腺激素的產生，并進一步產生劑量依賴性低雌激素環境，從而抑制子宮內膜異位細胞的增殖。近年來，口服非肽類GnRHA的研究取得了相當大的進展，包括惡拉伐利、OBE2109、Relugolix和ASP1707，目前在美國或歐洲均處于臨床試驗Ⅱ期或Ⅲ期［3］。

惡拉伐利是一種短效、口服非肽類GnRHA，其治療EMs的療效性、安全性和耐受性已在臨床試驗Ⅱ、Ⅲ期中得到證實［4］。惡拉伐利對卵巢激素的抑制作用呈劑量依賴性，NG等［5］的一項隨機、雙盲、對照Ⅰ期臨床試驗研究顯示，高劑量的惡拉伐利（200 mg每日2次，甚至更高）可完全抑制雌激素的產生和分泌，而低劑量（150 mg每日1次）只部分抑制卵巢的分泌功能。另外，兩項隨機、雙盲、安慰劑對照、為期6個月的Ⅲ期臨床試驗，評估兩種不同劑量的惡拉伐利（低劑量組，150 mg，每日1次，高劑量組200 mg，每日2次）與安慰劑對EMs相關疼痛的療效，研究均顯示在第3個月和6個月時，高、低劑量的惡拉伐利均可有效改善EMs相關疼痛，如痛經和非經期盆腔痛；該研究中惡拉伐利最常見的副作用為潮熱、頭痛、惡心、骨密度降低，而多數為輕度或中度，且尚未發現子宮內膜的不良反應［6-7］。SURREY等［8］將該臨床試驗延長至12個月，結果顯示，惡拉伐利長期治療可持續減輕痛經、非經期盆腔痛和性交痛，并且無新的相關不良反應出現。目前有兩項正在進行的為期24個月的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估單獨使用惡拉伐利、惡拉伐利聯合雌二醇和醋酸炔諾酮治療絕經前EMs中重度疼痛的安全性和有效性（NCT03343067 and NCT03213457）［9］，結果還需等待。

OBE2109，另一種GnRHA，在一項安慰劑對照試驗中，發現3種劑量（50、100、200 mg）的OBE2109對患者體內雌激素水平呈劑量依賴性抑制，50 mg和100 mg劑量能使多數患者血清雌激素水平降至20 pg/mL至60 pg/mL的范圍內，而200 mg的劑量能夠將雌二醇水平降低至20 pg/mL［3］。一項正在進行的前瞻性、劑量探索、雙盲的Ⅱb期臨床隨機試驗，研究OBE2109治療330例中重度EMs相關疼痛患者的療效和安全性（NCT02778399）［10］，結果還需等待。

總之，口服GnRHA為EMs相關疼痛的治療提供了一種新的方法。GnRHA對雌激素的抑制呈劑量依賴性，這為臨床個體化用藥提供了理論依據，未來有可能根據患者的癥狀和體內雌激素水平制定個性化、階梯化的GnRHA治療方案，能否實現還有待進一步研究。與GnRHa相比，GnRHA具有口服給藥、見效快的優勢，此外，它只部分抑制雌激素水平，治療過程中無需反向添加雌激素，從而避免了相關副作用的發生。GnRHA治療EMs具有廣闊的前景，未來還需更多高質量的臨床研究來比較GnRHA和其他一線治療藥物的優劣性。

1.2選擇性孕激素受體調節劑（Selective progesterone receptor modulators，SPRM）選擇性孕激素受體調節劑（SPRMs）是一種潛在的EMs治療藥物，其具有組織選擇性，對不同組織的孕激素受體具有不同的作用，可表現為激動作用和（或）拮抗作用。米非司酮是最常用的SPRMs，具有孕激素拮抗作用，目前臨床上主要用于藥物流產。一項對比小劑量米非司酮保守治療和腹腔鏡手術聯合米非司酮治療EMs療效的研究表明，米非司酮在保守治療中可安全改善患者體內激素水平，降低子宮內膜厚度，并緩解癥狀，腹腔鏡手術聯合米非司酮療效顯著，術后復發率低，且無藥物積累的副作用［11］。另一項旨在評估不同劑量（2.5，5 mg和10 mg）的米非司酮與安慰劑對EMs患者安全性和有效性的臨床試驗，評價指標主要包括痛經程度、潮熱、惡心、頭暈、嘔吐的發生率和評分變化，結果顯示，5 mg和10 mg組治療后的癥狀發生率與2.5 mg組和安慰劑組相比顯著降低，其中5 mg組的副作用更少［12］。

醋酸烏利司他（UPA）和asoprisnil是同一家族的其他SPRMs成員。近期，有研究表明UPA可抑制EMs大鼠子宮內膜異位灶的生長，但其會抑制排卵［13］，發生該副作用的機制目前尚不清楚。從治療子宮肌瘤的臨床試驗中得知，UPA可能導致輕度到中度的頭痛、乳房脹痛和潮熱［14］。然而，目前還沒有關于UPA治療EMs的臨床數據，未來還有待進一步研究去證實其療效。在2005年，asoprisnil第Ⅲ期臨床試驗被終止，原因是一些患者出現子宮內膜增生的不良后果［15］。目前關于asoprisnil治療EMs的證據非常有限，未來設計試驗必須對其安全性和有效性進行研究。

SPRMs選擇性抑制子宮內膜生長而不會降低體內雌激素水平，從理論上講，這是其治療EMs的一大優勢所在。但正是由于SPRMs不影響雌激素水平，致使子宮內膜長期受到雌激素刺激，可能會發生內膜形態的改變，稱為孕激素調節劑相關子宮內膜變化（PAEC）。但有學者研究發現PAEC與子宮內膜增生不同，可在治療結束后的6個月內恢復正常，并不會導致癌前病變的發生［16］，目前對于該現象的原因還知之甚少，未來需要更多的研究去證實。因此，SPRMs長期使用的有效性、安全性、耐受性的證據尚不足，是否能夠應用于臨床是未來研究的方向之一。

1.3選擇性雌激素受體調節劑（Selective estrogen receptor modulators，SERMs）SERMs能與雌激素受體結合，在不同器官組織可以表現為雌激素激動劑和（或）拮抗劑的作用，從而既可達到治療目的，又能避免不良反應的發生。

巴多昔芬（BZA）是第三代SERMs，可有效拮抗雌激素誘導的子宮內膜刺激，但不會抵消骨骼或中樞神經系統中的雌激素效應［17］。有研究表明，BZA能明顯縮小EMs大鼠模型異位病灶的體積，導致異位病灶中腺體數目減少或消失，間質內血管減少，其機制可能與抑制雌激素誘導的內膜增殖、雌激素受體的表達以及對雌激素受體的直接拮抗作用有關［18］。另外一項研究表明，BZA聯合結合雌激素可有效縮小小鼠子宮內膜異位灶，同時還可以減少干細胞向子宮內膜異位病變的募集，并且無卵巢增大或囊腫形成等副作用［19］。NAQVI等［20］在小鼠 EMs模型中研究了單一使用BZA和BZA聯合結合雌激素對子宮內膜異位灶的療效，結果顯示兩種方案在減小異位灶大小方面無明顯差異，但BZA聯合結合雌激素可改善反饋抑制并防止卵巢刺激的產生，結合雌激素的添加不誘導子宮內膜生長或增生。

SERMs是一種潛在的新型EMs治療藥物，BZA與結合雌激素聯合使用療效高，不良反應少，這種復合物可提高耐受性，減少副作用，對將來臨床用藥有一定的指導作用。然而單用BZA或聯合結合雌激素治療人類EMs的優劣性還需高質量的臨床隨機對照試驗來研究。

1.4芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitors，AIs）芳香化酶在雌激素的生物合成中起重要作用，它分別將C19類固醇如雄烯二酮和睪酮轉化為雌酮和雌二醇［21］。AIs能減少雌激素的合成，抑制子宮內膜異位灶的形成［22］，從而達到治療EMs的目的。第三代AIs（阿那曲唑、來曲唑、依西美坦和伏氯唑）具有高效性和特異性，常伴有一些副作用，如頭痛、惡心和腹瀉［23］。

ROTGERI等［24］在食蟹猴模型上證實了阿那曲唑經陰道環給藥可作為雌激素依賴性疾病如EMs長期治療的新方法。有文獻報道，陰道阿那曲唑可有效治療直腸陰道EMs，能顯著改善EMs相關疼痛，尤其是痛經，超聲檢查還發現部分患者直腸陰道子宮內膜異位結節顯著縮小［25］。AIs在EMs治療中表現為積極作用的同時，也具有一定的副作用。例如，AIs可能會造成絕經前婦女促性腺激水平升高，繼而刺激卵泡發育，最終導致卵巢囊腫的形成［26］。然而，AIs聯合COCs或孕激素使用就可能會避免該現象的發生。由此可見，AIs治療EMs具有潛在的優勢，經陰道途徑給藥是一種新的藥物管理方式，主要優點在于避免了肝臟首過代謝作用，可使局部藥物濃度增高，副作用較口服小。陰道給藥替代口服給藥可能成為治療深部浸潤性EMs未來的一種趨勢，尤其是子宮內膜異位灶侵犯直腸、陰道或膀胱。但AIs用于臨床之前，還需要更多的隨機臨床試驗來進一步評估其安全性和有效性。

2 非激素類藥物

2.1免疫調節劑（Immunnomodulators）炎癥通路的激活在EMs病理生理過程中起著至關重要的作用，近年來，針對炎癥因子靶向藥物的研究越來越多。QUATTRONE等［27］在EMs小鼠模型中證明了針對白介素4（IL-4）的新單克隆抗體（F8-IL4）的療效，與對照組相比，用F8-IL4處理的小鼠病灶數量和體積顯著減少，此外，F8-IL4導致參與細胞粘附、細胞外基質侵襲和新血管形成的因子表達降低，如整合素β1、金屬蛋白酶、血管內皮生長因子、E-鈣粘蛋白和β-連環蛋白等。DLBS1442，另一種免疫調節劑，是從印度尼西亞本土植物的果實中提取的生物活性部分，這種生物活性部分是痛經和EMs的潛在治療方法，因其具有免疫調節和抗炎特性。在EMs小鼠模型中，DLBS1442以劑量依賴性方式抑制血管生成和細胞遷移，抗炎和促進細胞凋亡［28］。目前，一項前瞻性、隨機、雙盲對照II-III期臨床試驗正在研究DLBS1442治療疑似EMs患者疼痛的療效（NCT01942122）［29］。免疫調節劑是一類極具研究潛力的新藥，可靶向作用于特定分子靶點，是未來研究的趨勢之一。因此，不斷探索更可靠有效的治療靶點可為開發新型藥物提供理論基礎。

2.2抗血管生成藥物（Antiangiogenic agents）新生血管在EMs的發生、發展、侵襲和復發過程中起著至關重要的作用，因此抗血管生成劑可能成為EMs治療的一種新藥。研究顯示，接受抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物帕唑帕尼、舒尼替尼或索拉非尼治療的EMs大鼠VEGF評分降低；此外，帕唑帕尼可減少子宮內膜異位灶的生長，且研究藥物均未對卵巢卵泡數量產生不利影響［30］。另有幾項研究表明雷帕霉素在EMs小鼠和倉鼠模型中表現為治療作用，雷帕霉素具有抗血管生成、抗真菌和免疫抑制作用，并且可能通過減少VEGF表達來抑制小鼠子宮內膜異位灶的生長［31］。最近發表的包括13項研究抗VEGF及其受體VEGFR的藥物對EMs動物模型療效的系統評價和薈萃分析顯示，與對照組相比，抗VEGF/VEGFR藥物組子宮內膜異位病灶顯著減小，并且使EMs評分降低，該綜述顯示了抗VEGF/VEGFR藥物在治療EMs中的潛在益處［32］。其他抗血管生成藥物也有望成為治療EMs的新策略，最近，KEBAPCILAR等［33］研究了口服瑞舒伐他汀、口服地諾孕素及經腹腔給予貝伐單抗對EMs大鼠異位病灶的治療作用，結果表明，與口服孕激素相比，口服瑞舒伐他汀和腹膜內注射貝伐單抗可能導致大鼠子宮內膜異位病灶更為顯著的消退。

抗血管生成藥物有望成為EMs新型治療藥物，目前的研究僅在動物模型中表現對EMs的治療作用，但其對人EMs的療效以及可能出現的不良反應還不明確，未來還需大量的臨床隨機對照試驗去證實其療效性和安全性。

2.3表觀遺傳抑制劑（Epigenetic inhibitors）表觀遺傳修飾，包括DNA甲基化，組蛋白修飾和微小RNA表達，越來越多的證據表明EMs的發生發展涉及多種表觀遺傳改變［34］。表觀遺傳抑制劑作為EMs潛在的靶向治療藥物之一，近年來其研究引起了越來越多學者的關注。組蛋白修飾是關鍵的表觀遺傳修飾之一，在調節染色體結構和基因表達過程中發揮重要作用。組蛋白去乙酰化酶（HDACs）介導的去乙酰化與EMs發生發展密切相關，最近，SEO等［35］研究組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI）曲古抑菌素A（TPA）可抑制卵巢EMs患者異位子宮內膜基質細胞（HESCs）的增殖，誘導細胞周期停滯和凋亡。丙戊酸（VPA）是另一種有效的HDACI，亦可促進HESCs凋亡［36］。HDACI是目前研究較廣泛的表觀遺傳抑制劑，這些藥物可抑制HESCs增殖和促進細胞凋亡，從分子層面阻斷EMs的發病，有較好的研究前景。過去，組蛋白甲基轉移酶（EZH2）在癌癥中得到了很好的研究，近年來，逐漸發現EZH2在EMs發病過程中也起著不可替代有作用，有研究表明EZH2可能是EMs潛在的治療靶標［37］，EZH2抑制劑包括DZNep、GSK343和GSK126，成為一類新型的EMs治療藥物，在該病中的研究也越來越廣泛。ZHANG等［38］在動物模型中研究了EZH2抑制劑對EMs的治療作用，結果顯示DZNep能顯著抑制小鼠體內子宮內膜異位灶的生長，改善全身性痛覺過敏，且具有良好的耐受性，給藥的小鼠沒有出現明顯的副作用。另有體外細胞實驗研究表明，EZH2可對子宮內膜異位細胞周期調節過程進行表觀遺傳控制，GSK343能降低子宮內膜異位細胞的增殖和遷移能力，且僅影響子宮內膜異位細胞，無實質性的副作用，但還需進行體內實驗來證實［39］。目前，EZH2抑制劑在EMs中的研究僅限于動物和細胞水平，但在癌癥中正在進行I/II期臨床試驗，這讓我們看到了希望，對該藥的進一步研究將成為今后的研究熱點。

表觀遺傳學相對于遺傳學而言，其過程是可逆的，為今后研究和EMs治療提供了全新思路和廣闊前景。對EMs表觀遺傳調節的深入理解，有助于開發出新的表觀遺傳靶向治療藥物，從而更好地治療EMs。

3 小結與展望

EMs是一種激素依賴性的慢性疾病，需要長期藥物管理。EMs藥物治療的目的在于緩解疼痛癥狀，術后長期管理，改善生育能力，預防和減少復發。近年來，EMs藥物治療研究取得了新的進展，GnRHA、SPRMs/SERMs、AIs、免疫調節劑、抗血管生成藥物和表觀遺傳抑制劑成為治療EMs非常有前景的新型藥物。目前的研究證據表明，這些藥物將有可能成為EMs新的替代療法。但由于缺乏大型隨機對照試驗得出的可靠臨床數據，EMs新型靶向藥物的引入仍有待實現。因此，在這些藥物用于治療EMs患者之前，必須進行更多大規模多中心臨床試驗。此外，繼續研究療效好、安全性高、患者依從性好的EMs新型靶向藥物是未來的發展趨勢和努力方向。