功能磁共振成像技術在急性放射性腦損傷早期診斷中的應用研究進展

裴延慶，陳曉南，王碩

(1 山東省腫瘤醫院，濟南250117；2 山東省醫學科學院附屬醫院)

放射性腦損傷是腦組織在放射治療過程中放射線電離輻射照射后引起的大腦中樞神經系統損傷性疾病[1]，其發生機制有管損傷學說、膠質細胞損傷學說、自身免疫反應學說[2]。依據放射治療后患者神經系統病理癥狀出現的時間，放射性腦損傷分為急性放射性腦損傷、早期遲發性放射性腦損傷和晚期放射性腦損傷。前兩期多發生在放射治療結束后至6個月，主要病理改變包括血管通透性增加、炎性細胞浸潤，腦組織充血水腫，膠質細胞脫髓鞘以及軸索水腫，經早期發現并積極治療多可恢復。如發展至晚期放射性腦損傷，則為不可逆性病變。因此，早期發現急性放射性腦損傷，可極大地改善患者的生存期和生活質量。但是，目前常規的磁共振成像(MRI)、CT等影像學檢查方法僅能診斷晚期放射性腦損傷。因此，目前對腦組織微環境的改變多借助于更加敏感的功能磁共振成像技術(fMRI)予以早期發現[3]。fMRI是用實時成像技術進行神經解剖定位以揭示腦功能的一種成像方法，絕大部分的這類研究都是應用血氧水平依賴對比技術(BOLD),它能發現非常微小的信號強度變化。信號變化反映的是局部血流動力學變化的結果，這種血液引起的局部磁敏感變化改變了橫向馳豫率，血液橫向馳豫率對氧合狀態的依賴是BOLD效應的基礎，這種效應可以因為毛細血管與周圍組織磁敏感性的差異而被放大。廣義的fMRI不單指BOLD技術，還包括其他可以用來發現活體功能代謝變化情況的MRI技術，如磁共振波譜(MRS)、灌注加權成像(PWI)、擴散加權成像(DWI)、擴散張量成像(DTI)、擴散峰度成像(DKI)等。現就fMRI在早期放射性腦損傷診斷中的應用綜述如下。

1 MRS

目前，MRS是可以用來在活體無損傷地檢測細胞水平代謝變化的非侵入性技術，能反映病變部位獨特的代謝過程和形式，主要通過檢測膽堿(Cho)、酰門冬氨酸(NAA)和肌酸(Cr)等微量代謝物濃度的變化來反映微環境的改變[4]。Cho參與細胞膜磷脂的分解和合成，同時參與細胞膜和神經髓鞘的構成。NAA主要在神經元細胞線粒體內合成，存在于神經元細胞及其軸突內，是神經/軸索密度和異型性的標志物。Cr是能量存儲利用的主要物質，由磷酸肌酸和肌酸構成，放療前后在腦內儲備相對恒定，因此可以將其作為參照物。在放射性腦損傷的急性反應早期，神經細胞內線粒體對放射線的直接或間接作用最為敏感，可出現細胞能量代謝障礙及磷脂的合成和髓鞘形成減慢的表現。MRS檢測可表現為NAA與Cho表達減少。國內外多項研究表明，MRS不僅可以用于顱內腫瘤放療后放射性腦損傷與治療后腫瘤復發的鑒別診斷[5～7]，還可以檢測出放療后常規MRI上無法表現或表現不明顯的早期急性腦組織損傷[8]。Li等[9]研究顯示，在放射治療后的前3周，受射線照射的腦組織Cho表達水平較正常腦組織明顯升高，而NAA表達水平則下降，二者比值相應升高。熊煒峰等[10]對75例鼻咽癌放射治療后顳葉常規MRI上腦白質組織表現正常患者進行研究，發現放射治療結束后1年內NAA/Cho和NAA/Cr均較放射治療前明顯下降，治療1年后比值基本恢復正常。Chen等[11]研究發現，放射治療后NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr均較放射治療前降低，放射治療結束后3個月降至最低點，隨后則逐漸上升，12個月后逐漸恢復正常水平。因此，MRS可以在常規MRI發現腦組織異常病理改變之前，及早地發現早期隱匿性的放射性腦組織損傷，并通過動態監測各項代謝物濃度及其比值的變化，可進一步反映放射性腦損傷的修復及轉歸過程，為臨床早期診斷急性放射性腦損傷并積極干預治療提供影像學依據。

2 PWI

PWI是一種無創性測量腦灌注的fMRI技術，可以在活體上反映腦組織的血流灌注狀態和組織血管變化程度來反映腦組織的病理改變。目前，測量腦灌注的主要方法有動態對比增強磁敏感灌注加權成像(DSC-PWI)、動態對比增強灌注加權成像(DCE-PWI)、動態自旋標記灌注加權成像(DSL-PWI)。其中，DSC-PWI是最常用的檢查方法，也是目前臨床運用最多的灌注加權成像技術。該技術是通過靜脈注射造影劑，當造影劑首次通過腦組織時快速掃描，從而獲得一組動態圖像來反映腦組織血流微觀動力學的改變。腦白質血流量的大小，與血管的功能、血腦屏障的完整性密切相關。腦組織經放射線照射后，血管內皮細胞與基底膜發生損傷、小血管擴張，同時腦神經組織發生炎癥反應而導致血腦屏障功能的破壞和血管通透性的增加，均引起腦組織血流動力學的改變。目前，DSC-PWI已廣泛用于腫瘤治療后復發與放射性腦損傷的鑒別診斷[12]。相關文獻報道，通過相對腦血流容量(rCBV)聯合Cho/Cr及表觀彌散系數(ADC)鑒別腫瘤復發與放射性腦損傷的準確率可高達96.6%[13]。趙繼泉等[14]研究發現，放射治療后腦常規MRI顯示正常的顳葉腦組織造影劑平均通過時間延長、相對腦血流量降低，說明該區域存在腦微循環的障礙，平均通過時間和相對腦血流量能夠敏感地反映早期急性放射性腦損傷的存在。研究表明，鼻咽癌放射治療后雙側顳葉在放射治療后早期相對腦血流量較放射治療前明顯降低，說明DSC-PWI也能敏感地顯示雙側顳葉腦組織的微觀損傷，有助于早期發現放射性腦病，為臨床放射性腦病的診斷及干預治療提供依據。李洲等[15]采用DSC-PWI分析鼻咽癌放射治療前后CBV和腦血流流量(CBF)的變化，發現放射治療結束時兩項指標無統計學差異，放射治療結束后3個月該指標下降有統計學差異，6個月時開始回升。

3 DWI

常規MR成像序列和彌散梯度脈沖結合能獲得DWI，通過DWI技術獲得的ADC能夠反映組織中水分子的擴散情況，ADC與水分子的擴散率成正比。放射治療導致的局部微環境改變，導致損傷部位水分子擴散異常，ADC值較正常降低。梁杰等[16]研究發現，通過DWI動態監測ADC的變化，可及時發現鼻咽癌早期急性放射性腦損傷的發生，為及早干預治療提供依據。

4 DTI

目前在MRI技術的應用中，DTI是一種無創性MRS技術，可在水分子擴散基礎上提供組織結構變化的定量信息，反映出腦白質病變部位的超微組織結構變化，其他非侵入性方法很難實現這一點。在腦白質組織中由于神經髓鞘結構的阻擋，水分子的彌散范圍被限制在與神經纖維走向一致的方向上，具有較高水平的各向異性。此時彌散張量可表示為橢球形，其特征值λ1>λ2>λ3，最大特征值對應的方向與經過該體素的纖維束走行一致。發生放射性腦損傷時，主要微環境病理改變是血管內皮細胞損傷所導致的細胞毒性水腫和血管源性水腫所繼發的一系列病理改變，所以水分子的擴散方向也隨之發生了異常變化。DTI可以在三維空間內定量分析組織內水分子的彌散特性，從擴散張量(DT)衍變的參數包括平均擴散率(MD)、分數各向異性(FA)、軸向擴散(λ//)和徑向擴散率(λ⊥)。DTI技術已經觀察到水擴散是各向異性的，在中樞神經系統各向異性的程度和方向已被證明與微觀結構有良好的相關性；通過它可以定量測定神經組織的某些病理狀態的變化，尤其是具有各向異性的腦白質纖維[6]。王莉等[17]研究發現，鼻咽癌放射治療后在常規MRI無明顯異常發現時行DTI檢查，雙側顳葉腦白質放射治療后FA隨著時間先降低再逐漸升高，3～6個月時FA降至最低，6個月后逐漸恢復，ADC較正常對照組略降低。段芙紅等[18]對鼻咽癌患者放射治療前后行DTI成像檢查，發現與放射治療前相比，放射治療后6個月內FA顯著下降，12個月后FA仍低于放射治療前；MD放射治療后6個月內高于放射治療前，12個月后仍高于放射治療前。

5 DKI

DKI是基于DTI技術上的延伸，主要反映組織內非正態分布水分子擴散的一種新型的MRI方法。DKI是利用水分子位移分布的二階近似，計算ADC和表觀擴散峰度(ADK)。較傳統的DTI技術，DKI更適合把握組織微觀結構的變化。DTI的擴散張量為二階張量，而DKI技術則是在DTI成像方法的基礎上由二階張量轉變到四階張量。二階張量其空間擴散系數為橢球球面，橢球的主軸為主特征向量方向，與腦神經纖維走向吻合，而次特征向量方向則與神經纖維走向垂直。因為二階張量表示的橢球球面無法與多纖維交叉結構的走向吻合，所以DTI技術無法解決腦組織中多神經纖維交叉問題。延伸出的DKI技術則是通過在DTI成像公式上加入一個四階張量修正項來彌補二階張量的不足,其參數包括平均峰度(MK)、徑向峰度(RK)、峰度各向異性(KA)等[6，17]。Cheung等[19]通過實驗研究對出生后第13、31、120天的SD大鼠進行大腦磁共振DKI序列檢查，然后選取4個白質感興趣區及3個灰質感興趣區進行對比分析，通過DKI序列得到的擴散指標和峰度指標被證明在選取的這些結構部位的發展變化上高度敏感；同時通過比較DTI的相關指標，發現DKI較DTI能夠更全面、更敏感地檢測腦組織微環境的變化。胡瑞等[20]研究發現，DKI參數所有部位的MK、KA、RK及FA與簡易智力狀況檢查評分(MMSE)均呈正相關，平均擴散峰度(MD)、橫向擴散率(DA)及徑向擴散率(DR)與MMSE呈負相關。DKI可反映阿爾茨海默病(AD)患者腦白質微觀結構的改變，顳葉皮層下白質的DR值是鑒別AD患者與正常人的最佳指標。目前,關于DKI相關技術的臨床研究多集中在DKI對AD、腦膠質瘤及轉移瘤等的腦組織微結構病理改變方面，尚無針對放射性腦損傷的相關研究。但是，根據DKI技術在其他疾病病理改變方面的研究可以預測，DKI技術將較DTI技術能更好地反映急性放射性腦損傷超微結構的病理改變。

綜上所述，目前隨著影像技術的快速發展，尤其是近些年發展起來的MRI新技術，如MRS、DWI、PWI、DTI、DKI等，可以更準確的在無創、非侵入的方式下了解腫瘤及其放射治療后組織微觀病理改變，提高了對顱腦腫瘤放射治療后急性放射性腦損傷的早期發現、診斷及治療能力。同時，伴隨著射波刀、TOMO等新的“高精度、高劑量、高療效、低損傷”精確放射治療方式的出現，兩者如果更有效地結合在一起，將來可能在更大程度上取代外科手術治療，使患者盡可能在生存率相當的基礎上避免手術帶來的附加風險，最終使患者受益。