遺傳性乳腺癌相關易感基因突變的研究進展

李巖，崔久嵬

(吉林大學白求恩第一醫院，長春130021)

具有明確遺傳因子的乳腺癌稱為遺傳性乳腺癌(HBC)，占全部乳腺癌的5%～10%，有家族聚集性、發病年齡早、雙側多發等特征[1，2]。在診斷和治療上，HBC與散發性乳腺癌也有一定的區別。隨著高通量測序技術的發展進步，人們對基因突變在癌癥發生、發展中的作用進行了廣泛的研究，發現乳腺癌易感基因1(BRCA1)和乳腺癌易感基因2(BRCA2)對于HBC的發生發展有重要影響。此外，還發現很多與HBC相關的易感基因，其突變將增加健康人群罹患乳腺癌風險。這些基因共同點包括：任何一個基因的致病性突變就能顯著增加罹患乳腺癌的風險；每個基因的致病性突變都有很多種類；每種突變在人群中發病率都較低?，F將HBC相關易感基因突變的研究進展綜述如下。

1 BRCA1/2基因突變

BRCA1基因位于染色體17q21，于1994年被首次鑒定和克隆；隨后，在染色體13q12鑒定出BRCA2。BRCA1/2為腫瘤抑制基因，在雙鏈DNA斷裂的同源性重組(HR)修復中起作用。BRCA1在DNA修復中有多種功能，包括識別DNA損傷，檢查點激活和DNA修復蛋白的募集；BRCA2介導了RAD51重組酶向斷裂的雙鏈DNA募集以允許HR修復[3～5]。一般人群中BRCA1或BRCA2突變的發生率并不常見，每300～800人中會有1例發生[6]。但某些人群比一般人群表現出更高的攜帶遺傳突變的可能性，如阿什肯納齊猶太人中患乳腺癌的男性患者和年齡﹤30歲的乳腺癌患者、德系猶太女性[7]。雖然BRCA1和BRCA2突變的患者發生乳腺癌的可能性在上皮惡性腫瘤中最高(40%～80%)，但也有發生其他惡性腫瘤包括卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等的可能性。此外，遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征(HBOC)與BRCA1或BRCA2基因的種系突變也密切相關。HBOC占乳腺癌患者的2%～7%，患者患病年齡通常在50歲之前，而患卵巢癌的年齡大多在50～70歲。BRCA1突變的70歲以后的女性患乳腺癌風險增加44.0%～78.0%，患卵巢癌風險增加18.0%～54.0%，男性患乳腺癌的風險增加0.2%～2.8%；BRCA2突變的70歲以后的女性患者患乳腺癌風險增加31.0%～56.0%，患卵巢癌風險增加2.4%～19.0%，男性患乳腺癌的風險增加3.2%～12.0%[8]。與BRCA2攜帶者相比，BRCA1突變攜帶者的乳腺癌風險在年輕時開始上升。BRCA1突變型乳腺癌更常見于高分級，如具有基底細胞樣表型的三陰性乳腺癌；而BRCA2突變型乳腺癌更常表現出與激素受體表達相關的Luminal B表型。與散發性腫瘤相比，BRCA1/2突變型乳腺癌Oncotype Dx復發分數更高[9～11]。

2 TP53基因突變

TP53基因定位于染色體17p13，長度16～2 000 bp，有11個外顯子和10個內含子。其在人類乳腺癌中的突變率為15%～60%，對20%～40%的乳腺癌的發展起到至關重要的作用。TP53基因參與細胞周期、細胞損傷修復和凋亡，其突變對乳腺腫瘤尤其是基質細胞型腫瘤具有促進作用。另外，TP53基因突變會導致Li-Fraumeni綜合征(LFS)，這是一種罕見的易患癌綜合征，約占HBC病例的1%。LFS患者在45歲時患乳腺癌的風險為56%，在60歲時風險高于90%[12]。TP53突變攜帶者一生中罹患癌癥的風險超過90%，乳腺癌是女性TP53突變攜帶者中最常見的惡性腫瘤。

3 同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(PTEN)突變

PTEN是與乳腺癌相關的最重要的抑癌基因之一，定位于染色體10q23.3，由9個外顯子組成，其表達蛋白具有調控細胞分裂周期的功能。PTEN基因的突變和缺失在乳腺癌、前列腺癌及腎臟腫瘤等疾病中發生率較高。研究發現，在Cowden綜合征及其他少見的綜合征中，有85%的患者存在PTEN基因突變?；加蠧owden綜合征的女性患者不僅終身患乳腺癌的風險超過50%，還有約75%的風險患良性乳腺疾病(如纖維瘤、纖維囊性變)[13]。

4 共濟失調性毛細血管擴張突變基因(ATM)突變

ATM定位于染色體11q22.3，能控制細胞分裂，幫助細胞識別斷裂的和受損的DNA鏈，在受損的DNA鏈有效修復后，還能有助于維持細胞遺傳信息的穩定性。研究證實，ATM基因的錯義突變(7271T>G和IVS106T>G)與乳腺癌風險增高相關[14]，并且其發生率在不同人群中并不相同，每個細胞中ATM基因一個拷貝數的突變就會增加患乳腺癌的風險。

5 CDH1基因突變

CDH1基因定位于染色體16q22.1，其主要功能為編碼細胞黏附蛋白鈣黏蛋白E，并在正常細胞結構的形成、維持組織完整性及上皮細胞功能中發揮重要作用。CDH1基因突變包括多種形式，如拼接突變、錯義突變、截斷突變、啟動子甲基化等，將導致蛋白翻譯異常或失功能，從而失去了保護組織完整性和抑制癌癥發生的作用[15]。該基因突變高度顯性，攜帶CDH1基因突變的女性患浸潤性乳腺小葉癌的終生風險約為60%。

6 RAD51C/51D基因突變

RAD51C是一個新近確認的與乳腺癌和卵巢癌高度相關的基因，定位于染色體17q23，通過同源性重組在DNA雙鏈斷裂修復中發揮重要作用[16]。BRCA2具有能與RAD51C直接作用的區域，可以啟動RAD51C以應答DNA損傷；RAD51C的功能同時也受BRCA1調控。RAD51C的單等位基因突變與HBC易感性有關。有研究發現，在乳腺癌和卵巢癌易感家族中RAD51C的突變率是1.5%～4.0%[17]，但也有一些不同突變率的報告[18～20]。RAD51C對乳腺癌和卵巢癌發生發展的作用機制還需進一步研究。RAD51D最初作為一個卵巢癌易感基因被發現，也是DNA雙鏈斷裂時同源性重組修復的重要輔助因子，RAD51D通過與單鏈DNA結合，對DNA損傷起修復作用。由于RAD51C和RAD51D突變的發生率很低，所以暫不推薦常規的基因檢測[21]。

7 細胞周期檢查點激酶2(CHEK2)基因突變

CHEK2定位于染色體22q12.1，編碼與DNA損傷修復相關的細胞周期G2檢查點激酶CHEK2基因突變增加罹患乳腺癌風險。如果一名女性既存在CHEK2基因突變，又有乳腺癌家族史，那么她患乳腺癌的風險將大大提升[22]。有研究指出，乳腺癌患者中CHEK2 1100delC突變發生率明顯高于健康女性，CHEK2 1100delC突變是與乳腺癌相關的最常見突變之一，據推測一個拷貝數的突變至少使患乳腺癌風險增加2倍。

8 BRIP1和PALB2突變

BRIP1定位于染色體17q22，PALB2定位于染色體16p12.2，二者具有相近的基因突變發生率(1%～3%)，在功能上都與高外顯率乳腺癌易感基因BRCA1/2密切相關。BRIP1和PALB2基因突變可能導致其編碼的蛋白結構和功能異常，從而間接影響BRCA1/2在DNA損傷修復中的作用。在歐美具有代表性的種族人群中，BRIP1和PALB2基因已與CHEK2和ATM一同被列入同一等級的乳腺癌低外顯率易感基因。研究表明，BRIP1基因突變或核苷酸的輕微變異均能增加患乳腺癌的風險[23]。一個拷貝的基因突變即會產生異常短的且無功能的BRIP1蛋白，這種有缺陷的蛋白質不能與BRCA1蛋白相互作用，也不能有效修復受損的DNA[24]。PALB2與BRCA2具有協同作用，能通過阻止細胞修復斷裂的DNA鏈積累突變。PALB2基因突變導致乳腺癌發病風險增加約2倍。在乳腺癌患者中已經發現了PALB2基因的大約10個突變，這些突變發生在每個細胞的單個基因副本中，并生成異常短的PALB2蛋白，這種有缺陷的蛋白同樣不能與BRCA2蛋白相互作用修復受損的DNA[25]。

9 STK11/肝激酶B蛋白1(LKB1)突變

乳腺癌與黑斑息肉綜合征(PJS)相關的突變有密切聯系。STK11/LKB1突變已被證實與易感個體中雌激素受體陽性的乳腺癌相關。PJS患者與許多危險因素相關。其中STK11/LKB1突變可導致乳腺癌、卵巢癌或肺癌。STK11是導致PJS突變發生的關鍵因素之一[26]。LKB1是一種腫瘤抑制基因，參與激活AMP活化蛋白激酶所需的復合物的形成，單個等位基因的突變就可能導致侵襲性乳腺癌，從而使患者存活概率降低。LKB1滅活可能導致許多類型的癌癥，如宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌和膽管癌。LKB1可能也是惟一一種被報道與能量代謝有密切關系的蛋白質[27]。

近年來，隨著對HBC認識的不斷深入以及高通量測序技術的普及，人們對專業的遺傳咨詢和檢測的需求正逐步增加。但目前在中國，家族性乳腺癌BRCA1/2基因規范化篩查仍是空白，且中國人乳腺癌BRCA1/2基因突變位點與類型與歐美人種存在顯著差異，所以國內BRCA1/2基因突變攜帶者的患癌風險和干預治療急需展開。BRCA基因檢測的重要目的在于發現健康攜帶者，進而對其進行臨床干預：對攜帶致病性突變基因的健康患者，根據咨詢者的實際需要，可給予臨床篩查[28]、藥物預防[29]、預防性乳腺切除[30]等治療措施；對于已經發病的HBC患者，治療原則與散發乳腺癌基本相似，包括手術、化療、靶向治療等方法在內的綜合治療仍是主要治療手段，但由于發病機制有所不同，這些患者可能對藥物的敏感性有所不同。由于與BRCA1/2突變相關的HBC具有異常的同源重組以及異常的DNA修復所帶來的基因組不穩定性，因此誘導DNA損傷藥物如蒽環類和環磷酰胺以及抑制DNA復制藥物如鉑類化合物可有效治療BRCA突變型乳腺癌[31]。PARP抑制是用于治療BRCA突變型乳腺癌的新興策略[32]，Olaparib是一種口服PARP抑制劑，與標準化療相比，Olaparib可改善BRCA突變HER2陰性轉移性乳腺癌患者的無進展生存期，并且不良反應具有可控性[33]。我們期待通過對HBC的認識的不斷深入以及科學技術的進一步發展，可以為更多的HBC患者帶來生存獲益。