腸道菌群失調與骨質疏松癥、強直性脊柱炎、類風濕性關節炎關系的研究進展

林海，周林華，黃承宇，楊勁松 (廣西醫科大學第一附屬醫院，南寧530021)

腸道菌群包含數百萬億個細菌，它們含有大量的遺傳物質，甚至比人類基因組更為龐大，在維持免疫穩態、調節內皮生長分化和細胞保護方面具有重要作用[1，2]。研究發現，腸道菌群失調(腸道微生物組成或功能異常)與很多常見病的發病密不可分，不僅和糖尿病及肥胖癥密切相關[3]，而且可誘發骨關節疾病。本研究對腸道菌群失調與骨質疏松癥、強直性脊柱炎(AS)、類風濕性關節炎(RA)關系的研究進展進行綜述。

1 腸道菌群失調與骨質疏松癥

骨代謝異常與骨質疏松癥的發生發展密切相關。有研究報道，腸道菌群可通過多種途徑影響宿主的骨代謝[4]。瑞典哥德堡大學的研究人員采用定量計算機掃描方法，分別對7周齡無菌條件喂養小鼠(GF組)和常規條件喂養小鼠(Conv-R組)的脛骨近端骨小梁骨密度進行測量，結果發現GF組骨密度顯著大于Conv-R組[5]。由此可見，腸道菌群的存在與否會對骨密度產生一定影響。作為骨形成指標之一的血清骨鈣素，也與骨密度息息相關。腸道來源的5-羥色胺(5-HT)對于提高骨密度具有負性作用。進一步研究發現，GF組血清骨鈣素水平較Conv-R組明顯升高[5]，GF組血清5-HT水平明顯低于Conv-R組。不僅如此，GF組松質骨中的破骨細胞數量、骨髓中CD4+T細胞數量均較Conv-R組下降[5]。Th17細胞作為CD4+T細胞亞群中重要的一員，在自身免疫性關節炎中發揮破骨作用。GF組小鼠CD4+T細胞中Th17細胞IL-17表達顯著降低[5]。據此推測，無菌小鼠血液循環中CD4+T細胞數量降低可促使骨密度增加。該研究進一步將一部分GF組小鼠轉移到常規喂養小鼠的生活環境中(C組)，4周后對三組小鼠的骨密度進行測量，發現C組小鼠的骨密度顯著低于GF組，甚至與Conv-R組小鼠的骨密度相比已沒有明顯差異。上述結果提示，腸道菌群可能和骨密度及骨代謝密切相關。

骨質疏松癥多見于絕經期婦女，雌激素水平降低是絕經后骨質疏松癥發病的首要原因。卵巢切除鼠是研究骨質疏松癥經典的動物模型。為了研究不同菌群對于絕經后骨質疏松癥的影響，美國埃默里大學的Robert教授開展的一項研究[7]發現，卵巢切除鼠補充鼠李糖乳桿菌等腸道益生菌可顯著對抗骨質疏松，提高其骨密度；而植入大腸桿菌等非益生菌者骨質疏松未改善。Laura等[8]報道，小鼠填喂羅伊氏乳桿菌L. reuteri 6475四周，雄性小鼠股骨遠端骨小梁的礦物密度、數量、厚度及骨體積分數顯著提高，雌性小鼠則無上述變化，這可能與性激素介導的特異性自身免疫應答有關，其具體機制有待進一步研究。

上述研究提示，益生菌可以通過改變腸道菌群的組成和代謝情況來調節宿主的免疫應答，從而提高腸上皮細胞的屏障作用，改善骨質疏松。但目前益生菌與骨質疏松癥的研究僅限于動物水平，應用益生菌治療骨質疏松癥尚未應用于臨床。

2 腸道菌群失調與AS

AS是一種主要侵犯骶髂關節和脊柱的慢性炎性疾病，炎癥和骨破壞一直伴隨著AS患者的整個病程，導致脊柱強直和關節僵硬癥狀逐漸加重[9]。人白細胞抗原B27(HLA-B27)與AS的發病密切相關，約有90%的AS患者HLA-B27陽性。動物實驗發現，無菌條件下飼養的HLA-B27轉基因小鼠不會模擬出外周關節炎等類似AS癥狀，但將無菌的轉基因小鼠暴露共生在普通小鼠的種群當中，類似AS的癥狀便逐漸表現出來[10]。由此可見，遺傳(HLA-B27)和環境(菌群)因素均與AS發病有關。

有文獻報道，AS患者腸道菌群的確發生了一些改變。通過高通量測序發現，與健康對照者相比，AS患者回腸末端毛螺旋菌、韋榮氏菌、普雷沃氏菌、紫單胞菌、擬桿菌增多，理研菌、疣胃球菌減少[11]。AS患者糞便中檢出的肺炎克雷伯菌與疾病處于活動期密切相關[12]；糞便中檢出克雷伯桿菌與其并發外周滑膜炎相關[12]。此外，AS患者往往并發炎癥性腸病(IBD)，而腸道菌群失調是IBD發生的主要原因之一[13]。這一現象再次證明AS的發病可能和腸道菌群失調有關。

有研究報道，飲食因素可能通過影響腸道菌群參與AS的發病[12]。該研究統計了203例AS患者和293例健康對照者在嬰兒時期的喂養習慣(母乳喂養或奶粉喂養)，結果顯示，72%的健康對照者為母乳喂養，AS患者母乳喂養比例僅為57%。母乳中特殊的蛋白和脂質可調節嬰兒腸道菌群，提示腸道菌群失調可能參與了AS的發生。

盡管成人的腸道菌群已處于相對穩定的狀態，但是通過調節日常飲食亦可改變腸道菌群的構成。例如，高糖飲食可以明顯刺激結腸中克雷伯桿菌和大腸桿菌的生長[12]。Finegold等[14]研究發現，高糖低蛋白飲食人群糞便中克雷伯桿菌的平均數量是低糖高蛋白飲食人群的40倍。Ebvinger等[15]報道，低淀粉飲食對于AS患者病情控制十分有益；36例處于活動期的AS患者采用低淀粉飲食9個月后發現，其血沉(ESR)和血清總IgA均顯著下降，其他癥狀也有不同程度改善，甚至可以完全停用非甾體抗炎藥藥物[15]。單糖作為淀粉的水解產物，是腸道菌群賴以生存的基質成分，減少淀粉攝入可以抑制克雷伯桿菌的生長和增殖，進而控制AS病情。

通過口服抗菌藥來靶向調整失調的腸道菌群對控制AS發病同樣具有療效。莫西沙星是氟喹諾酮類抗菌藥，對控制革蘭陽性桿菌和革蘭陰性桿菌效果均較好，相比于其他喹諾酮類藥物，莫西沙星具有更強的抗厭氧菌能力。Ogrendik等[16]在一項開放性研究中發現，AS患者口服莫西沙星(400 mg/d)12周，不但可以明顯改善患者晨僵癥狀，且能緩解夜間的脊柱疼痛，ESR和CRP水平也有顯著改善。

以上研究結果均表明，腸道菌群失調參與了AS的發生，規律口服莫西沙星和低淀粉飲食可以減輕AS癥狀。證實腸道菌群參與AS發病的推測。精準篩選致病菌和靶向治療是未來治療AS值得關注的熱點。

3 腸道菌群失調與RA

RA是一種常見的自身免疫性關節炎[17]，遺傳和環境因素參與RA的發病，但其具體發病機制至今未明。研究發現，腸道菌群異常與RA的發病關系密切[18,19]。Scher等[20]對RA患者和健康對照者的糞便樣本進行16S rRNA測序時發現，初發未經治療的RA患者腸道中富集普氏菌，其數量明顯高于健康對照者，但梭狀芽孢桿菌、毛螺旋菌和擬桿菌屬等有益菌數量降低。Amdekar等[21]在動物水平上驗證了乳酸菌對關節炎的治療效果，且干酪乳酸菌在控制關節炎癥狀上的效果不亞于吲哚美辛，但具體作用機制有待進一步研究。

Nenonen等[22]報道，RA患者給予富含乳酸桿菌的素食后，可顯著緩解其臨床癥狀。Vaghef-Mehrabany等[23]為研究補充益生菌對RA疾病活動度和炎性因子分泌的影響，展開了一項雙盲隨機的安慰劑對照試驗，結果顯示規律服用益生菌可以輔助治療RA。CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞可以通過細胞間相互作用的方式分泌細胞因子，抑制CD4+CD25-效應T細胞的增殖，在RA等自身免疫性疾病的發病中發揮重要作用，而RA患者血清中高水平的TNF-α削弱了Treg細胞的抑制能力[24]，這或許是RA發病的誘因。Karimi等[4]研究發現，給予BALB/c小鼠口服羅伊氏乳桿菌后，其脾臟中Treg細胞比例升高，Treg細胞表面標志Foxp3表達升高，且乳酸菌干預后小鼠脾臟來源的Treg細胞對效應T細胞增殖能力的抑制作用更強。以上研究均表明，乳酸菌類制劑對RA具有較好的臨床療效，但其作用機制及臨床應用還需進一步論證。

綜上所述，腸道菌群失調參與了骨質疏松癥、AS、RA的發病，但其與上述疾病相關的作用機制及其臨床應用尚需進一步研究論證。靶向調節腸道菌群失調為治療骨質疏松癥、AS、RA提供了的新思路。

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