軟組織肉瘤靶向治療藥物的研究進展

聶立華，孫保勇(1濟南大學 山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，濟南 500；山東省腫瘤醫院；3新泰市人民醫院)

軟組織肉瘤是一種起源于間葉組織的惡性腫瘤，多發生于四肢、軀干和腹膜后，約占成人惡性腫瘤的1%、兒童惡性腫瘤的15%[1]。WHO將軟組織肉瘤分為50多種亞型，常見亞型有脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、纖維肉瘤、多形性未分化肉瘤、惡性神經鞘瘤等[2]。軟組織肉瘤惡性程度高，患者中位生存期短。研究發現，某些蛋白激酶在軟組織肉瘤細胞中表達異常，靶向藥物可通過抑制這些蛋白激酶而阻滯細胞增殖，在個體化治療和提高患者生存質量等方面具有突出優勢，為不宜接受常規化療和手術的晚期軟組織肉瘤患者提供了新的治療手段。靶向藥物既可用于軟組織肉瘤患者手術前后輔助治療，也可用于不宜接受常規化療和手術的晚期軟組織肉瘤患者；既可單藥應用，也可與化療藥物聯合應用。軟組織肉瘤的靶向治療藥物可分為小分子化合物和單克隆抗體兩大類，本研究對軟組織肉瘤靶向治療藥物的研究進展作一綜述。

1 小分子化合物

1.1 伊馬替尼 伊馬替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點為血小板源性生長因子受體α(PDGFR-α)、PDGFR-β、Bcr-Ab1、ARG、FMS等，最早用于軟組織肉瘤的靶向治療，療效也最為確切。美國食品藥品管理局(FDA)于2002年2月批準伊馬替尼治療KIT陽性的胃腸間質瘤，并成為實體腫瘤靶向治療的范例。伊馬替尼治療隆突性皮膚纖維肉瘤療效明顯，并與腫瘤組織17和22號染色體易位有關；可通過抑制PDGFR表達而促進隆突性皮膚纖維肉瘤細胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。研究顯示，伊馬替尼對不能手術切除或轉移的隆突性皮膚纖維肉瘤患者療效明顯，有效率接近50%[3]。因此，美國 FDA批準伊馬替尼應用于不可手術切除或發生復發、轉移的隆突性皮膚纖維肉瘤患者的治療。伊馬替尼治療其他亞型軟組織肉瘤的療效亦較好。Chugh等[4]報道了一項關于伊馬替尼治療侵襲性表淺性纖維瘤病的前瞻性Ⅱ期臨床研究，該研究共納入51例患者，結果顯示伊馬替尼治療2、4個月的無進展生存率分別為94%、88%，1 年無進展生存率為66%，表明伊馬替尼可能在無法手術切除的侵襲性表淺性纖維瘤病患者治療中發揮作用。

1.2 帕唑帕尼 帕唑帕尼是一種口服的多靶點小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點為血管內皮生長因子受體1(VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、成纖維細胞生長因子受體1(FGFR-1)、FGFR-3、白介素-2受體誘導T細胞激酶(Itk)、細胞因子受體(Kit)、白細胞-特異性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、穿膜糖蛋白受體酪氨酸激酶(c-Fms)等。2012年4月，美國FDA批準帕唑帕尼為首個治療晚期軟組織肉瘤(非脂肪肉瘤)的靶向藥物。Irimura等[5]對1例腹股溝區上皮樣肉瘤肺轉移患者應用帕唑帕尼(800 mg/d)治療2.5個月，結果發現患者肺轉移灶明顯縮小，治療30個月發現大部分肺轉移灶消失，沒有新的轉移灶出現。Nagamata等[6]報道了1例多發性肺轉移的子宮平滑肌肉瘤患者，經吉西他濱、多烯紫杉醇、阿霉素化療后，肺轉移灶體積增大并出現新病灶；應用帕唑帕尼(800 mg/d)治療10周后，因肝功能損害和高血壓減量為600 mg/d，結果顯示該例患者肺轉移灶穩定大約持續44周，且生活質量沒有明顯降低。van der Graaf等[7]開展了一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，共納入372例化療后轉移性非脂肪細胞性軟組織肉瘤患者，治療組(采用帕唑帕尼治療)和對照組(采用安慰劑治療)的中位無進展生存期(PFS)分別為4.6、1.6個月，總生存期(OS)分別為12.5、10.7個月，兩組比較有統計學差異。

1.3 舒尼替尼 舒尼替尼是一種口服的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長的作用，是VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、CSF-1R、FLT-3、KIT、ret抑制劑。2006年1月，美國FDA批準其為胃腸間質瘤患者伊馬替尼治療失敗后的二線藥物。Mahmood等[8]對48例三種類型的軟組織肉瘤患者進行了一項Ⅱ期臨床試驗，其中35%的患者進行了2次及以上的預先化療；結果顯示脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤患者的中位PFS分別為3.9、4.2、2.5個月，OS分別為18.6、10.1、13.6個月。George等[9]為評估舒尼替尼對晚期非胃腸間質瘤肉瘤患者的潛在療效進行了一項多中心Ⅱ期臨床試驗，該研究共納入53例患者，每日應用舒尼替尼37.5 mg；結果顯示1例促結締組織增生的圓細胞腫瘤患者獲得部分緩解(PR)，且持續至少56周；20%的患者獲得疾病穩定(SD)，且持續至少16周；該研究中的患者均未發生明顯不良反應，證實舒尼替尼治療晚期非胃腸間質瘤肉瘤安全、有效。Stacchiotti等[10]對9例轉移性濾泡狀軟組織肉瘤患者給予舒尼替尼37.5 mg/d進行治療，療效評價結果顯示5例PR、3例SD、1例疾病進展，中位PFS為17個月。

1.4 索拉非尼 索拉非尼是一種口服的多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤效應，能同時抑制細胞內和細胞表面的多種激酶，包括BRAF激酶、PDGFR-β、VEGFR-2、VEGFR-3、KIT、FMS樣酪氨酸激酶3(FLT-3)。Ray-Coquard等[11]研究證實，索拉非尼對預處理(常規化療)的內臟、表淺血管肉瘤患者療效有限，且控制時間較短。

1.5 阿帕替尼 阿帕替尼是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制VEGFR-2。Min等[12]報告了1例68歲晚期圓細胞肉瘤女性患者，口服阿帕替尼500 mg/d，最終獲得PR且沒有發生嚴重不良事件。Yan等[13]應用阿帕替尼(425 mg/d)治療1例化療失敗的晚期多形性脂肪肉瘤患者，患者生活質量明顯提高，PFS為3個月。Ji等[14]采用阿帕替尼成功治療晚期血管肉瘤患者1例，與傳統化療相比，該例患者的不良反應更輕。

1.6 克唑替尼 克唑替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤生長酶活性，尤其可以抑制間變性淋巴瘤激酶(ALK)活性。研究證實，克唑替尼對ALK易位的炎性肌纖維母細胞瘤有明顯的抗腫瘤活性[15]。Liu等[16]采用克唑替尼治療1例22歲上皮樣細胞炎性肌纖維母細胞肉瘤男性患者，結果顯示效果良好，患者繼續生存16個月，無復發。

1.7 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑 mTOR蛋白位于PI3K/Akt/mTOR信號通路下游，參與蛋白質合成、細胞增殖、血管生成和新陳代謝等過程，在細胞生長過程中發揮重要作用。mTOR抑制劑主要包括地磷莫司、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司，均可通過抑制mTOR合成而阻滯腫瘤細胞增殖，縮小腫瘤體積。Demetri等[17]觀察了地磷莫司在晚期軟組織肉瘤患者維持治療中的作用，結果顯示治療組(地磷莫司)與對照組(安慰劑)中位PFS分別為17.7、14.6周，中位OS分別為90.6、85.3周，兩組比較差異有統計學意義；該項研究表明，對于既往化療中獲益的轉移性軟組織肉瘤患者，地磷莫司可在一定程度上延遲腫瘤進展。Yoo等[18]采用依維莫司治療41例軟組織肉瘤患者，結果顯示11例獲得16周無進展(PR 1例、SD 10例)，且不良反應大多能夠耐受。Einaggar等[19]研究表明，某些晚期軟組織肉瘤患者采用VEGFR抑制劑聯合依維莫司治療效果較好，但仍需前瞻性研究進行驗證。

2 單克隆抗體

2.1 貝伐單抗 貝伐單抗是一種重組人源化單克隆抗體，可特異性結合血管內皮生長因子，阻礙其與細胞表面受體結合，抑制其生物學活性，減少新生血管形成，從而達到抑制肉瘤生長的目的。Agulnik等[20]研究結果顯示，32例晚期血管肉瘤和上皮樣血管內皮瘤患者經貝伐單抗治療后，4例獲得PR、15例獲得SD，平均進展時間為26周，表明貝伐單抗治療血管肉瘤和上皮樣血管內皮瘤療效較好。Ray-Coquard等[21]將52例血管肉瘤患者分為兩組，分別單獨采用紫杉醇或貝伐單抗聯合紫杉醇治療，中位隨訪時間為14.5個月。結果兩組6個月無進展生存率分別為54%、57%，中位OS分別為19.5、15.9個月，但后者藥物毒性較高。Dickson等[22]研究表明，貝伐單抗、吉西他濱、多烯紫杉醇聯合治療軟組織肉瘤是安全、有效的。

2.2 olaratumab olaratumab是人源IgG1單克隆抗體，對PDGFR-α有較高的親和力，對轉移性軟組織肉瘤有抗腫瘤活性。Tap等[23]開展的Ⅱ期臨床試驗共納入133例患者，隨機分配至olaratumab+阿霉素組66例、阿霉素組67例，其中位PFS分別為6.6、4.1個月，中位OS分別為26.5、14.7個月，客觀反應率分別為18.2%、11.9%，兩組比較均有統計學差異；表明olaratumab聯合阿霉素對晚期軟組織肉瘤的治療效果較好，可明顯延長患者的生存時間。

2.3 cixutumumab cixutumumab是人類 IgG1單克隆抗體，對胰島素樣生長因子受體1(IGF-R1)有高度親和力。IGF-R1在VEGF刺激血管生成過程中發揮重要作用，抑制IGF-R1能夠抑制血管生成，從而達到治療軟組織肉瘤的目的。Schffski等[24]采用cixutumumab治療晚期軟組織肉瘤，結果顯示橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤和尤文氏肉瘤患者的中位PFS分別為6.1、6.0、12.1、6.4、6.4周，表明cixutumumab對脂肪肉瘤的療效較好。

2.4 conatumumab conatumumab是一種全人類的單克隆激動劑抗體，可結合死亡受體5，從而誘導敏感細胞凋亡。Demetri等[25]研究顯示，采用conatumumab+阿霉素、安慰劑+阿霉素治療的晚期軟組織肉瘤患者中位PFS分別為5.6、6.4個月，治療后平均隨訪8.6個月，均未達到預期中位OS；表明阿霉素聯合conatumumab治療晚期軟組織肉瘤的效果并不理想。

綜上所述，軟組織肉瘤是一類由不同分子遺傳特征構成的獨立腫瘤群，其特異性靶點少，治療效果差，應選用多靶點抗血管生成藥物進行治療。針對不同亞型采用不同方案的個體化治療將成為未來軟組織肉瘤靶向治療的發展趨勢，臨床上有必要開展關于軟組織肉瘤的多學科投入、多中心協作的隨機對照臨床試驗。

參考文獻：

[1] Chen H, Shen J, Choy E, et al. Targeting protein kinases to reverse multidrug resistance in sarcoma[J]. Cancer Treat Rev, 2016(43):8-18.

[2] Cormier JN, Pollock RE. Soft tissue sarcomas[J]. CA Cancer J Clin, 2004,54(2):94-109.

[3] Malhotra B, Schuetze SM. Dermatofibrosarcoma protruberans treatment with platelet-derived growth factor receptor inhibitor: a review of clinical trial results[J]. Curr Opin Oncol, 2012,24(4):419-424.

[4] Chugh R, Wathen JK, Patel SR, et al. Efficacy of imatinib in aggressive fibromatosis: results of a phase Ⅱ multicenter Sarcoma Alliance for Research through Collaboration (SARC) trial[J]. Clin Cancer Res, 2010,16(19):4884-4891.

[5] Irimura S, Nishimoto K, Kikuta K, et al. Successful treatment with pazopanib for multiple lung metastases of inguinal epithelioid sarcoma: a case report[J]. Case Rep Oncol, 2015,8(3):378-384.

[6] Nagamata S, Ebina Y, Yamano Y, et al. A case of uterine leiomyosarcoma with long-term disease control by pazopanib[J]. Kobe J Med Sci, 2016,62(2):45-48.

[7] van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet, 2012,379(9829):1879-1886.

[8] Mahmood ST, Agresta S, Vigil CE, et al. Phase Ⅱ study of sunitinib malate, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor in patients with relapsed or refractory soft tissue sarcomas. Focus on three prevalent histologies: leiomyosarcoma, liposarcoma and malignant fibrous histiocytoma[J]. Int J Cancer, 2011,129(8):1963-1969.

[9] George S, Merriam P, Maki RG, et al. Multicenter phase Ⅱ trial of sunitinib in the treatment of nongastrointestinal stromal tumor sarcomas[J]. J Clin Oncol, 2009,27(19):3154-3160.

[10] Stacchiotti S, Negri T, Zaffaroni N, et al. Sunitinib in advanced alveolar soft part sarcoma: evidence of a direct antitumor effect[J]. Ann Oncol, 2011,22(7):1682-1690.

[11] Ray-Coquard I, Italiano A, Bompas E, et al. Sorafenib for patients with advanced angiosarcoma: a phase Ⅱ Trial from the French Sarcoma Group (GSF/GETO)[J]. Oncologist, 2012,17(2):260-266.

[12] Min D, Da M, Jingwang Bi, et al. Significant partial response of metastatic intraabdominal and pelvic round cell liposarcoma to a small-molecule VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor apatinib[J]. Medicine, 2016,95:31.

[13] Yan P, Sun ML, Sun YP, et al. Effective apatinib treatment of pleomorphic liposarcoma: a case report[J]. Medicine, 2017,33:7771.

[14] Ji G, Hong L, Yang P. Successful treatment of angiosarcoma of the scalp with apatinib: a case report[J]. Onco Targets Ther, 2016,9:4989-4992.

[15] Butrynski JE, D′Adamo DR, Hornick JL, et al. Crizotinib in ALK-rearranged inflammatory myofibroblastic tumor[J]. N Engl J Med, 2010,363(18):1727-1733.

[16] Liu Q, Kan Y, Zhao Y, et al. Epithelioid inflammatory myofibroblastic sarcoma treated with ALK inhibitor: a case report and review of literature[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015,8(11):15328-15332.

[17] Demetri GD, Chawla SP, Ray-Coquard I, et al. Results of an international randomized phase Ⅲ trial of the mammalian target of rapamycin inhibitor ridaforolimus versus placebo to control metastatic sarcomas in patients after benefit from prior chemotherapy[J]. J Clin Oncol, 2013,31(19):2485-2492.

[18] Yoo C, Lee J, Rha SY, et al. Retroperitoneal Multicenter phase Ⅱ study of everolimus in patients with metastatic or recurrent bone and soft-tissue sarcomas after failure of anthracycline and ifosfamide[J].Invest New Drugs, 2013,31(6):1602-1608.

[19 ] Einaggar AC, Hays JL, Chen JL. Addition of everolimus post vegfr inhibition treatment failure in advanced sarcoma patients who previously benefited from VEGFR Inhibition: a case series[J]. PLoS One, 2016,11(6):156985.

[20] Agulnik M, Yarber JL, Okuno SH, et al. An open-label, multicenter, phase Ⅱ study of bevacizumab for the treatment of angiosarcoma and epithelioid hemangioendotheliomas[J]. Ann Oncol, 2013,24(1):257-263.

[21] Ray-Coquard IL, Domont J, Tresch-Bruneel E, et al. Paclitaxel given once per week with or without bevacizumab in patients with advanced angiosarcoma: a randomized phase Ⅱ trial[J]. J Clin Oncol, 2015,33(25):2797-2802.

[22] Dickson MA, D′Adamo DR, Keohan ML, et al. Phase Ⅱ trial of gemcitabine and docetaxel with bevacizumab in soft tissue sarcoma[J]. Sarcoma, 2015,2015:532478.

[23] Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial[J]. Lancet, 2016,388(10043):488-497.

[24] Schffski P, Adkins D, Blay JY, et al. An open-label, phase 2 study evaluating the efficacy and safety of the anti-IGF-1R antibody cixutumumab in patients with previously treated advanced or metastatic soft-tissue sarcoma or Ewing family of tumours[J]. Eur J Cancer, 2013,49(15):3219-3228.

[25] Demetri GD, Le Cesne A, Chawla SP, et al. First-line treatment of metastatic or locally advanced unresectable soft tissue sarcomas with conatumumab in combination with doxorubicin or doxorubicin alone: a phase Ⅰ/Ⅱ open-label and double-blind study[J]. Eur J Cancer, 2012,48(4):547-563.