不同劑量頸復湯聯合倍他司汀對老年頸性眩暈患者血漿ET-1及CGRP水平的影響

秦德芳 劉 軍 張澤舜 霍泳林 盧梓鴻 馬 丁 李 麗

(廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東 廣州 510006)

頸性眩暈又稱椎動脈壓迫綜合征、椎動脈缺血綜合征，其具體的發病機制尚不明確，但患者多數存在椎動脈顱外段供血障礙。相關研究顯示〔1～4〕，內皮素(ET)-1和降鈣素基因相關肽(CGRP)的表達與頸性眩暈的發病及轉歸密切相關。目前臨床上治療頸性眩暈的方法主要有手術治療和藥物治療，老年頸性眩暈患者普遍身體各項機能下降明顯，對于手術的耐受性較差，因此藥物治療是老年頸性眩暈患者的首選治療方式。頸復湯是可用于治療頸椎病、頸性頭痛、頸性眩暈的中藥湯劑，具有活血通絡、平肝潛陽、補腎益精的功效。倍他司汀是一種組胺類藥物，常用于治療內耳眩暈癥和缺血性腦血管病或高血壓所致直立性眩暈。多項研究結果顯示〔5〕，頸復湯聯合倍他司汀對老年頸性眩暈患者具有較好的臨床療效，但對于頸復湯的具體劑量尚無統一定論，且相關研究較少。本研究旨在探討不同劑量頸復湯聯合倍他司汀對老年頸性眩暈患者血漿ET-1及CGRP水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年7月至2017年4月在廣東省中醫院珠海醫院接受治療的105例頸性眩暈患者。納入標準：①患者均有典型的頸性眩暈臨床癥狀，即眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視覺障礙等，且扭轉頭部后眩暈感明顯加重；②經顱多普勒超聲檢查顯示存在一定程度的椎基底動脈供血不足；③均經X線片檢查確診；④發病時間在24 h以內；⑤年齡≥60歲；⑥患者及其家屬對本研究知情同意。排除標準：①對研究中相關藥物過敏者；②合并有急性腦梗死、腦出血等其他腦部疾病者；③合并有嚴重器質性疾病和惡性腫瘤者；④存在嚴重意識障礙者；⑤合并有動脈粥樣硬化等影響ET-1及CGRP表達的疾病者。采用隨機數字表法將患者分為倍他司汀組、頸復湯組、頸復湯低劑量組、中劑量組、高劑量組，每組21例。各組的一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究符合醫院珠海醫院倫理委員會的相關規定，并已獲得批準。

表1 各組的一般資料比較

1.2藥物制備 頸復湯以葛根為君藥，并輔以川芎、羌活、地龍、地鱉蟲、水蛭五味藥材。低劑量組上述藥材的依次配比為：3∶1∶1∶1.5∶1.5∶1.5，中劑量組為6∶2∶2∶3∶3∶3，高劑量組為：12∶4∶4∶6∶6∶6。所有藥材均符合中國藥典2015年版中的相關規定〔6〕。配好藥方后進行常規煎煮，并進行裝袋，每袋150 ml。

1.3治療方法 對血壓和血糖不穩定的患者進行調整血壓，控制血糖等常規治療。倍他司汀組給予鹽酸倍他司汀片(上海中西三維藥業有限公司，國藥準字H31020866，規格：4 mg)治療，口服，2片/次，3 次/d，連續治療1 w。頸復湯組給予低劑量配比的頸復湯治療，口服，1袋/次，2次/d，連續治療1 w。頸復湯低劑量組、中劑量組、高劑量組分別給予低劑量、中劑量、高劑量配比的頸復湯聯合鹽酸倍他司汀片治療，用法用量參照倍他司汀組和頸復湯組。叮囑所有患者在治療期間盡量臥床休息，同時飲食以清淡為主，每天對頸部熱敷2次，每次30 min，每天佩戴頸托2次，每次2 h。

1.4觀察指標

1.4.1療效評價及不良反應〔7〕在治療前、治療后1 d采用經顱多普勒超聲(TC-8080型經顱多普勒超聲血流分析儀，德國EME公司)檢測患者的椎基底動脈血流情況，同時綜合患者的臨床表現對其進行療效評價。具體評價標準如下：基本痊愈：患者無眩暈感，且頭痛、視力模糊等臨床癥狀消失，可以下床進行自由活動， 經顱多普勒超聲顯示椎基底動脈血流無異常。 顯效：患者基本無眩暈感，頭痛、視力模糊等臨床癥狀基本消失，可以自行下床進行緩慢活動，經顱多普勒超聲顯示椎基底動脈血流明顯改善。有效：患者仍存在輕微的眩暈感，頭痛、視力模糊等臨床癥狀部分消失，可在他人的協助下下床進行活動，經顱多普勒超聲顯示椎基底動脈血流無明顯改善。無效：患者眩暈感依然明顯存在甚至加重，且頭痛、視力模糊等臨床癥狀無明顯改善或加重，難以下床，經顱多普勒超聲顯示椎基底動脈血流無改善?？傆行?(基本痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。治療后1 d對所有患者的進行血尿常規、肝、腎功能、凝血功能等常規檢查， 記錄患者出現的不良反應。

1.4.2血漿ET-1及CGRP水平檢測 在治療前、治療后1 d抽取所有患者的清晨空腹靜脈血5 ml，肝素抗凝，4℃ 3 000 r/min離心10 min，取上清液，置-20℃環境下保存待測。采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法檢測血漿ET-1及CGRP水平，試劑盒均購于上海藍基生物科技有限公司，操作流程均嚴格遵循試劑盒操作指南，檢測酶標儀為日本 BIO-RAB公司生產的百樂酶標儀。

1.4.3評分量表 在治療前、治療后1 d采用王楚懷的《改良的頸性眩暈癥狀與功能評分量表》(下文簡稱眩暈評分)和頭暈殘障量表(DHI)評價患者的眩暈狀況〔8〕。眩暈評分主要從三個方面進行評定，分別為眩暈程度、病情對生活及工作影響、患者的心理和社會適應程度，滿分為30分，得分越低代表患者的病情越嚴重。DHI主要從軀體、情感、社會功能這三個方面來評價眩暈對患者身體狀態、情緒、日常生活的影響，總分為100分，得分越高代表眩暈對患者的負面影響越嚴重。

2 結 果

2.1各組療效比較 高劑量組、中劑量組、低劑量組的總有效率兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)，高劑量組、中劑量組的總有效率均顯著高于倍他司汀組及頸復湯組，低劑量組的總有效率顯著高于頸復湯組(P<0.05)，倍他司汀組與頸復湯組的總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組療效比較〔n(%),n=21〕

與倍他司汀組比較：1)P<0.05；與頸復湯組比較：2)P<0.05

2.2各組患者血漿ET-1及CGRP水平比較 各組治療前血漿ET-1及CGRP水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后1 d各組血漿ET-1水平均下降，CGRP水平均上升(P<0.05)；治療后1 d，高劑量組ET-1水平低于其他各組，CGRP水平高于其他各組(P<0.05)；中劑量組ET-1水平低于低劑量組、頸復湯組、倍他司汀組，CGRP水平高于低劑量組、頸復湯組、倍他司汀組(P<0.05)；低劑量組ET-1水平低于頸復湯組、倍他司汀組，CGRP水平高于頸復湯組、倍他司汀組(P<0.05)；頸復湯組與倍他司汀組ET-1及CGRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組血漿ET-1及CGRP水平比較

與倍他司汀組比較:1)P<0.05；與頸復湯組比較:2)P<0.05；與低劑量組:3)P<0.05；與中劑量組比較:4)P<0.05；與治療前比較:5)P<0.05；下表同

2.3各組患者眩暈評分以及DHI評分的比較 各組治療前眩暈評分以及DHI評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后1 d各組DHI評分均下降，眩暈評分均上升(P<0.05)；治療后1 d，高劑量組DHI評分顯著低于其他各組，眩暈評分顯著高于其他各組(P<0.05)，中劑量組DHI評分顯著低于低劑量組、頸復湯組、倍他司汀組，眩暈評分顯著高于低劑量組、頸復湯組、倍他司汀組(P<0.05)；低劑量組DHI評分顯著低于頸復湯組、倍他司汀組，眩暈評分顯著高于頸復湯組、倍他司汀組(P<0.05)；頸復湯組與倍他司汀組的眩暈評分及DHI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 各組患者眩暈評分以及DHI評分的比較分,n=21)

2.4各組患者不良反應比較 高劑量組出現1例口干，中劑量組出現1例皮膚瘙癢，倍他司汀組出現1例胃部不適，其余各組均未出現明顯的不良反應，各組的不良反應率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

眩暈是頸性眩暈患者最主要的臨床表現，除此之外患者還會出現頭暈、惡心、頸部不適及平衡失調等癥狀，當患者改變體位尤其是扭轉頭部時會出現眩暈加重，重者可發生猝倒，少部分患者會出現意識障礙。頸椎骨質增生、頸椎間盤退變、頸椎錯位、血管病變、生理曲度改變、慢性勞損、外傷和炎癥等一系列因素均能壓迫椎動脈，引起供血不足，進而發生頸性眩暈〔9〕。老年頸性眩暈患者普遍患有長期的頸椎性疾病，并且多伴有基礎疾病，手術耐受力差，目前依然多數采取藥物治療。

本研究結果可見頸復湯聯合倍他司汀比兩種藥物單獨使用的療效更加明顯，能夠更好地改善患者的眩暈狀態和椎基底動脈血流情況，與梁芳等〔10〕研究結果類似。中醫認為頸性眩暈屬本虛標實證，寒性凝滯、寒邪入侵可導致經脈發生收縮痙攣，進而出現疼痛感。同時，寒邪可減緩血流速度，甚至導致血液凝滯，進而出現陽脈寒凝、氣血瘀滯、陽氣不達、脈絡不利，最終導致髓海失養，引發眩暈。頸復湯主要由葛根、川芎、羌活、地龍、地鱉蟲、水蛭等藥材組成，其中葛根具有升陽止瀉、生津止渴、活血化瘀、舒筋活絡等功效。川芎能起到活血祛風、行氣止痛等作用。羌活具有利關節、祛風濕、散表寒的功效。地龍具有清熱、通絡、利尿等功效。地鱉蟲具有破瘀血、續筋骨的作用，常用于治療血瘀經閉、跌打損傷及癥瘕腫塊。水蛭具有通經、逐瘀、破血等功效。頸復湯由上述藥物按一定配比熬成，具有補腎益精、平肝潛陽、活血化瘀的作用。倍他司汀為組胺類藥物，具有擴張毛細血管，改善微循環，舒張心血管、腦血管的作用，尤其是對椎底動脈系統有較強的改善作用，同時倍他司汀還可以對兒茶酚胺的縮血管功能產生抑制作用，降低動脈壓〔11〕。另外本研究顯示，高劑量組、中劑量組、低劑量組的總有效率兩兩比較均無統計學意義(P>0.05)，這可能是因為頸性眩暈的療效評價標準中的總有效率納入了基本痊愈、顯效、有效，因此對于療效尚可的治療方案優劣程度的區分度不是很高。

ET-1是一種強力的內源性血管收縮物質，具有強烈的收縮血管作用。CGRP是目前發現最強的內源性血管舒張物質，可通過降低細胞內游離Ca2+濃度、 cAMP通路介導、激活K+-ATP酶細胞通道等多種途徑起到擴張血管的作用〔12〕。在健康人體內，血管內皮細胞通過分泌血管舒張因子和收縮因子來對血管平滑肌的舒縮進行調節，正常情況下血管舒張因子和收縮因子是處于動態平衡的狀態，然而在機體發生相關病變的情況下，縮血管因子水平出現上升且血管舒張因子出現下降〔13〕。本研究結果提示各種治療方案均能改善血漿ET-1、CGRP水平，且高劑量組的改善效果最好，但最佳劑量仍需進一步的臨床實踐予以明確。眩暈評分及DHI評分均是臨床上評價眩暈的常用標準，可在一定程度上反映患者眩暈的程度。本研究發現，各種治療方案均能改善患者的眩暈程度，且高劑量組的效果最佳，這可能與高劑量組能更好地改善患者血漿ET-1、CGRP水平有關。高劑量的頸復湯不會增加不良反應發生率，具有較好的安全性。

1Guo B,Li Y,Jin X,etal.Nitric oxide/cyclic GMP pathway mediates the endothelin-1-upregulation of adiponectin expression in rat cardiomyocytes〔J〕.Biomed Rep,2017;7(3):267-71.

2王 健,孫 勝,楊傳東,等.保守治療頸性眩暈的研究進展〔J〕.現代生物醫學進展,2016;16(7):1354-7.

3Danser AHJ,Maassen van den Brink A.Calcitonin gene-related peptide receptor agonism:a double-edged sword〔J〕?Circulation,2017;136(4):384-7.

4李永凱.天麻素輔助針灸治療頸性眩暈療效及對血漿ET-1和CGRP水平的影響〔J〕.中國實驗方劑學雜志,2015;21(12):162-5.

5李永超,彭寶淦.頸性眩暈的發病機制及診治新進展〔J〕.中國矯形外科雜志,2015;23(3):250-3.

6石上梅.逐步完善中藥質量標準體系和質量控制模式——解讀2015年版《中國藥典》(一部)〔J〕.中國藥學雜志,2015;50(20):1752-3.

7江淑紅,祝明浩,韓 杰,等.針刀閉合性松解術聯合手法治療頸性眩暈的臨床療效及對椎-基底動脈血流速度的影響〔J〕.針灸臨床雜志,2015;31(3):8-11.

8龔明發,張 潔,沈春芳,等.針刺結合丹紅注射液治療頸性眩暈40例療效觀察〔J〕.中華中醫藥雜志,2013;28(11):3455-6.

9申 斌,于 川,王 磊,等.全息湯加減治療慢性主觀性頭暈臨床療效觀察〔J〕.世界中醫藥,2016;11(8):1465-7.

10梁 芳,魏德芝,王宇新,等.頸復湯對頸性眩暈患者血漿內皮素和降鈣素基因相關肽水平影響的研究〔J〕.現代中西醫結合雜志,2013;22(4):343-5.

11Kaur J,Shamanna K.Management of benign paroxysmal positional vertigo:a comparative study between epleys manouvre and betahistine〔J〕.Int Tinnitus J,2017;21(1):30-4.

12Garcia-Estevez DA,Pardo-Parrado M,Silvarrey-Rodriguez S.Frequent episodic migraine and calcitonin gene-related peptide.Influence of treatment with topiramate and zonisamide on levels of the peptide〔J〕.Rev Neurol,2017;65(4):153-6.

13賈應勃,史丙利,劉 健,等.甲磺酸倍他司汀片聯用銀杏酮酯滴丸治療頸性眩暈的臨床觀察〔J〕.中醫藥導報,2014;20(5):64-6.