貝伐珠單抗聯合紫杉醇脂質體對老年晚期胃癌患者血清CEA、CA199、MMP-2及MMP-9水平的影響

張 瑾 劉艷屏

(湖北省腫瘤醫院藥學部，湖北 武漢 430079)

目前臨床上對不適用手術治療的胃癌患者主要采取化療治療，通過聯合不同化療藥物殺傷癌細胞，雖然能夠在一定程度上延長患者的生存期，但是長期化療可引發較多的不良反應，患者的生活質量受到嚴重的影響，并帶來較大的經濟負擔〔1～3〕。貝伐珠單抗是近年來新開發的一種分子靶向抗腫瘤藥物，應用于惡性腫瘤的治療，取得了一定的療效〔4〕，但其單獨應用仍有部分患者效果不佳，故多與其他化療藥物聯合治療。有研究顯示，紫杉醇聯合地西他濱治療晚期胃癌具有較好的療效〔5〕，但紫杉醇聯合貝伐珠單抗治療晚期胃癌的相關研究較少。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯合紫杉醇脂質體治療老年晚期胃癌患者的臨床療效及對血清癌胚抗原(CEA)、腫瘤標志物CA199、基質金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9水平的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2016年7月至2017年6月湖北省腫瘤醫院收治的晚期胃癌老年患者68例為研究對象。納入標準：(1)經細胞學及病理學診斷為胃癌〔6〕，TNM分期為Ⅲb期和Ⅳ期；(2)自愿參與本次研究，并簽署知情同意書；(3)患者預計生存期在3個月以上。排除標準：(1)伴有其他惡性腫瘤者；(2)伴有肝腎功能障礙者；(3)伴有心血管疾病者；(4)不能耐受化療者；(5)對貝伐珠單抗或紫杉醇脂質體存在禁忌證者。68例患者采用隨機數字表法分為治療組(n=34)與對照組(n=34)。治療組男23例，女11例，年齡60～72歲，平均(68.85±5.13)歲；病程1～3年，平均(1.67±0.51)年；TNM 分期：Ⅲb期25 例，Ⅳ期9 例；未分化癌3例，低分化癌19例，中分化癌10例，高分化癌2例；轉移其他臟器22例，無轉移12例。對照組男27例，女7例，年齡60～75歲，平均(67.48±4.71)歲；病程1～4年，平均(1.81±0.56)年；TNM 分期：Ⅲb期22例，Ⅳ期12例；未分化癌4例，低分化癌20例，中分化癌9例，高分化癌1例；轉移其他臟器25例，無轉移9例。兩組一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)。本次研究經醫院倫理委員會批準。

1.2方法 對照組給予紫杉醇脂質體聯合地西他濱治療，以靜脈滴注的方式給予紫杉醇脂質體(南京綠葉思科藥業有限公司，規格：30 mg，國藥準字H20030357)，135 mg/m2，1次/d，第1、8、15、22天；以靜脈滴注的方式給予地西他濱(江蘇豪森藥業股份有限公司，規格50 mg，國藥準字H20130067)，15 mg/m2，1次/8 h，連續治療3 d，6 w為1個治療周期，連續治療2個周期。治療組在對照組治療的基礎上聯用貝伐珠單抗〔德國 Roche Pharma (Schweiz) Ltd公司生產，規格100 mg(4 ml)/瓶，注冊證號：S20170035〕進行靜脈滴注治療，第1、22天，6 w為1個治療周期，連續治療2個周期。

1.3CEA、CA199、MMP-2及MMP-9水平檢測 在治療前后分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，應用離心機(美國Beckman公司)，3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，收集離心管上層的血清，-80℃保存待檢。血清CEA、CA199水平應用電化學發光法進行檢測，MMP-2、MMP-9水平應用酶聯免疫吸附法進行檢測，試劑盒均由武漢博士德生物技術開發公司提供。

1.4臨床療效判斷標準〔7〕參照實體瘤療效評價標準：完全緩解(CR)：治療后腫瘤病灶完全消失，并至少維持1個月；部分緩解(PR)：治療后腫瘤病灶體積縮小>30%，并至少維持1個月；疾病穩定(SD)：治療后腫瘤病灶體積增大<25%或者縮小<50%，并無新病灶出現；疾病進展(PD)：治療后腫瘤病灶體積增大程度≥25%或者出現新病灶。總有效率=CR率+PR率。

1.5生活質量〔8〕采用Karnofsky功能狀態評分(KPS)法評價：治療后患者的KPS評分上升10分及以上為生活質量提高，KPS評分下降10分及以上為生活質量降低，在兩者之間為生活質量穩定。

1.6不良反應 觀察兩組不良反應發生情況，包括血小板減少、白細胞減少、胃腸道反應、血紅蛋白減少、肝功能異常等。

1.7統計學方法 采用SPSS19.0軟件，計量資料實施t檢驗，計數資料實施χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組療效對比 治療組總有效率為73.53%(25/34，CR 8例，PR 17例，SD 6例，PD 3例)，顯著高于對照組的50.00%(17/34，CR 2例，PR 15例，SD 13例，PD 4例；χ2=3.985,P<0.05)。

2.2兩組治療前后血清CEA、CA199、MMP-2及MMP-9水平對比 兩組治療前血清CEA、CA199、MMP-2、MMP-9水平對比差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后血清CEA、CA199、MMP-2、MMP-9水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3兩組生活質量改善情況對比 與對照組〔9例(26.47%)〕對比，治療后治療組患者的生活質量提高率〔17例(50.00%)〕明顯較高(χ2=3.985,P=0.046)，治療組生活質量降低率〔5例(14.71%)〕低于對照組〔14例(41.18%)，χ2=5.916,P=0.015〕,兩組生活質量穩定率差異無統計學意義〔12例(35.29%)，11例(32.35%)，χ2=0.066,P=0.798〕。

2.4兩組不良反應發生情況對比 兩組血小板減少、白細胞減少、胃腸道反應、血紅蛋白減少、肝功能異常的發生率差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組治療前后血清CEA、CA199、MMP-2及MMP-9水平對比

與同組治療前對比：1)P<0.05

表2 兩組患者不良反應發生情況對比〔n(%),n=34〕

3 討 論

臨床治療晚期胃癌以化療為主，治療關鍵在于盡可能抑制腫瘤的增長，延長患者的生存期，改善患者的生活質量〔9〕。但由于胃癌病灶對化療藥物的敏感性不高，所以化療對晚期胃癌的療效并不理想。以往研究顯示，紫杉醇脂質體在晚期胃癌的治療中具有較好的效果，因此以紫杉醇為主聯合其他化療藥物的化療方案在臨床上被廣泛應用于晚期胃癌的治療〔10〕。貝伐珠單抗是一種分子靶向抗腫瘤藥物，可通過減少或阻止腫瘤血管內皮表面受體與血管內皮生長因子結合，進而對腫瘤血管內皮細胞的有絲分裂進行抑制，最終抑制腫瘤血管的生成，阻止疾病的進展〔11〕。

本次研究結果顯示，在紫杉醇脂質體的基礎上聯用貝伐珠單抗治療老年晚期胃癌可有效提高臨床療效及改善生活質量，分析其原因主要是胃癌是一種實體性惡性腫瘤，腫瘤血管為癌細胞的生長提供了豐富的營養及充足的血液，而血管內皮生長因子對于誘導腫瘤血管的生成發揮了重要的作用。紫杉醇脂質體可以通過抑制微管的解聚及有絲分裂的進行而使癌細胞死亡，貝伐珠單抗可以通過抑制血管內皮生長因子的分泌而發揮抗腫瘤的作用，同時還能將現有的腫瘤血管破壞，使腫瘤組織的血氧供給不足，從而抑制腫瘤的生長。因此，紫杉醇脂質體方案聯合貝伐珠單抗治療晚期胃癌可使臨床療效顯著提高，生活質量得到改善。

CEA是腫瘤細胞表面的結構抗原，在胃癌患者血清中的水平會隨著TMN分期的上升而升高，目前在臨床上主要將其應用于消化系統惡性腫瘤的檢測〔12〕。CA199是存在于胃腸道惡性腫瘤中的一種低聚糖腫瘤相關抗原，診斷消化系統惡性腫瘤的準確率優于CEA等腫瘤標志物〔13，14〕。MMP-2、MMP-9是腫瘤細胞侵襲和轉移過程中發揮重要作用的MMPs，血清中MMP-2、MMP-9水平可以間接反映腫瘤細胞侵襲和轉移的情況。本次研究結果顯示，在紫杉醇脂質體方案治療的基礎上聯用貝伐珠單抗治療老年晚期胃癌可有效抑制腫瘤的侵襲與轉移，降低血清CEA、CA199、MMP-2、MMP-9水平，分析其原因主要是因為貝伐珠單抗能夠促進化療藥物到達腫瘤之間或腫瘤組織內部，與紫杉醇脂質體方案聯合治療時，可以促進紫杉醇脂質體方案藥效的發揮，發揮抗腫瘤作用，進而可有效抑制腫瘤的侵襲與轉移，使CEA、CA199、MMP-2、MMP-9水平降低。同時，本研究也說明紫杉醇脂質體方案的基礎上聯用貝伐珠單抗治療老年晚期胃癌并不會增加不良反應的發生，具有較高的安全性。

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