調強放療聯合替吉奧同步治療非手術老年食管癌的臨床療效

許 濤 景紅霞 曹風軍 張 軍 余建云 程雄飛 焦 嬌

(湖北醫藥學院附屬人民醫院腫瘤中心，湖北 十堰 442000)

食管癌是我國高發腫瘤之一，2009年十堰市城區居民死因監測結果顯示，惡性腫瘤是導致居民死亡的重要原因之一，居全部死因第二位，食管癌是主要的惡性腫瘤，死亡率為14.78/10萬人〔1〕。本研究調強放療聯合單藥替吉奧膠囊口服方案治療老年食管癌患者的臨床療效。

1 材料與方法

1.1入組條件 組織病理學確診為食管鱗癌；無遠處轉移，TNM(AJCC 2010 第7版)分期ⅡA～ⅢC期；初治；經胸外科會診不能根治性切除或患者心肺功能及其他基礎疾病影響不能耐受手術治療或拒絕手術治療；年齡68～80歲；ECOG評分≤2分；既往無腫瘤病史或可能影響治療完成的疾病；預期生存時間>3個月；無放化療禁忌證；預計生存時間>6個月；患者簽署知情同意書。

1.2臨床資料 收集2010年10月1日至2012年10月1日十堰市人民醫院診治的食管癌患者71例。將患者按入院順序以隨機數字法分為同步放化療組(同步組35例)和單純放療組(單放組36例)，兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.3放射治療 采用瓦里安Varian 600直線加速器 6-MV X線 IMRT技術行放射治療。頸段及胸上段采用頭頸肩整體面膜固定，胸中段及下段采用熱塑網狀體模及真空負壓墊固定體位，所有患者經靜脈注射碘海醇造影劑動態掃描，3 mm 層厚連續掃描，掃描時囑患者平靜呼吸，獲取定位圖像后在Eclipse計劃系統內勾畫出病灶及重要功能器官的輪廓。其各靶區勾畫標準如下：①原發腫瘤大體腫瘤體積(GTV)：根據食管造影、胃鏡和CT檢查結果共同確定上下界，在胃鏡或食管造影和CT檢查結果有異時，以CT檢查為根據〔2〕。淋巴結大于5 mm者歸于淋巴結大體腫瘤體積(GTVnd)范圍。②臨床靶體積(CTV)確定：CTV1在原發腫瘤GTVnx勾畫好后，在GTVnx上下方向上外放3.0～3.5 cm，左右前方向外放0.5 cm，后方外放0.3～0.5 cm，遇到縱隔胸膜或椎體相應回縮。根據沈文斌等〔3〕研究結果，結合本組均為老年患者，部分患者合并心肺功能不全，未行淋巴引流區預防照射，僅行淋巴結累及野照射，CTV2在陽性淋巴結基礎上外放0.5 cm。③計劃靶體積(PTV)確定：考慮頸部及胸上段食管癌受呼吸移動影響較小和膜體固定較好，結合本科室情況，于CTV1和CTV2外放0.5 cm為PTV1和PTV2；胸中段及下段受呼吸移動影響較大，結合科室情況，于CTV1和CTV2外放0.8 cm為PTV1和PTV2。④處方劑量及危及器官劑量限制：處方劑量GTV(包括GTVnx及GTVnd)為6 000～6 400 cGy/30次，CTV(包括CTV1和CTV2)5 600～5 800 cGy/30次。98%體積的劑量(PTV1和PTV2)≥目標劑量的95%，允許5%體積的劑量(PTV1)≥目標劑量的105%，允許3%體積的劑量(PTV2)≥目標劑量的110%。危及器官劑量限制：雙側肺：V5 ≤50%～60%，V20 ≤20%～25%，V30 ≤15%～18%，平均肺劑量(MLD)≤1 500 cGy

表1 兩組一般臨床資料(n)

(若不能同時滿足條件，優先滿足V20和MLD)；心臟 Dmean ≤3 000 cGy，脊髓 Dmax< 4 500 cGy。

1.4化療 同步組患者于放療第1天開始，替吉奧膠囊(魯南制藥公司提供，商品名：維康達)60 mg早晚飯后各1次口服，連續用藥14 d，休息7 d行下1個周期化療，放療結束后鞏固化療2～4個周期。化療前后檢查血常規、肝腎功能及心電圖，每周復查1次，并予鎮吐藥減輕惡心嘔吐癥狀。出現Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)支持。

1.5觀察指標

1.5.1近期療效 放療結束后1個月采用RECIST標準評價近期療效，測量指標為腫瘤的最長徑總和。

1.5.2近期毒副反應 按照美國放射治療腫瘤協作組(RTOG)對急性放射反應進行評價；化療毒性反應按照常見治療不良反應(CTCAE)進行評價。

1.5.3遠期療效 所有入組病例在治療結束后2年內至少每3個月隨訪1次，生存大于2年至少每6個月隨訪1次。隨訪內容包括食管鋇餐、胸部CT、胃鏡、頸部及腹部彩超等。評價以下指標：總生存率和無進展生存率。隨訪截止日期：2014年10月1日，全部病例隨訪滿2年，隨訪率100%。

1.6統計學方法 采用SPSS18.0軟件進行χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗Mann-WhitneyU檢驗，生存率和無進展生存率采用Kaplan-Meier法計算，Log-rank檢驗其差異。

2 結 果

2.1近期療效 同步組完全緩解(CR)14例，部分緩解(PR)17例，穩定(SD)3例，病情進展(PD)1例；單放組CR 7例，PR 14例，SD 12例，PD 3例，同步組總有效率88.6%，明顯高于單放組(58.3%，U=-2.787，P=0.005)。

2.2急性毒性反應 同步顯著高于組骨髓抑制、惡心嘔吐、放射性食管炎發生率發生率較單純放療組高，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)；放射性肺炎發生率，兩組差異無統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3遠期療效 同步組和單放組1年、2年總生存率分別為88.5%、55.9%和70.3%、35.9%，中位生存時間為30個月和18個月，總生存率Log-rank檢驗差異有統計學意義(χ2=5.174，P=0.023)，見圖1。同步組和單放組1、2年無進展生存率為65.4%、42.7%和40.9%、16.0%，中位無進展生存時間為20個月和11個月，Log-rank檢驗差異有統計學意義(χ2=5.382，P=0.020)，見圖2。

表2 兩組急性毒性反應比較〔n(%)〕

圖1 同步組與單放組總生存率比較

圖2 同步組與單放組無進展生存率比較

2.4失敗原因 同步組失敗15例，其中局部未控或復發10例(66.7%)，遠處轉移5例(33.3%)；單放組失敗25例，其中局部未控或復發16例(64.0%)，遠處轉移9例(36.0%)。兩組失敗方式比較差異無統計學意義(χ2=0.029,P=0.864)。

3 討 論

手術或同步放化療(根治性或新輔助)是大多數非Ⅳ期食管癌患者的標準治療方式。但對于無法手術或因心肺功能較差或其他基礎疾病不能耐受手術的食管癌患者，可考慮使用根治性同步放化療方案。RTOG8501研究比較根治性同步放化療(氟尿嘧啶+順鉑方案，50 Gy/25次)和單純放療(64 Gy/32次)，同步放化療組在局部復發和遠期生存明顯優于單純放療〔4〕，但局部失敗仍高達50%，因而RTOG提出了進一步提高放療劑量。INT0123研究比較同步放化療高劑量組(氟尿嘧啶+順鉑方案，64.8 Gy)和低劑量組(化療方案同前，50.4 Gy)，在局部控制、中位生存和遠期生存兩組無顯著差異〔5〕。上述多項研究奠定了同步放化療(氟尿嘧啶或紫杉類+鉑類方案，50.4 Gy)在不能手術非Ⅳ期局限期食管癌治療中的地位〔6,7〕。考慮到食管癌國內外病理類型及種族差異，國內研究推薦食管癌根治性同步放化療時推薦放療劑量60 Gy左右〔8,9〕。食管癌好發于55歲以上男性患者〔10〕，老年患者多見，老年食管癌患者出現癥狀就診時分期較晚，且大部分有吞咽困難，患者一般情況欠佳，且因為年齡等生理因素常合并基礎疾病，多數老年患者不易耐受鉑類聯合氟尿嘧啶類或紫杉類為基礎的同步放化療方案。替吉奧膠囊作為新型氟尿嘧啶類口服藥物，是由替加氟(FT)、吉美斯特(CDHP)和奧替拉西鉀(OXO)組成的新型復方制劑。替加氟和兩種生化調解劑共同發揮作用，與5-氟尿嘧啶比較，血藥濃度更高，抗癌活性強，藥物毒性小，口服安全方便，理論上更具明顯優勢〔11〕。目前替吉奧在日本已被廣泛用于晚期胃癌、結直腸癌、頭頸部腫瘤等的治療，在食管癌中的臨床應用也有研究，兩項研究〔12,13〕報道了放射治療聯合替吉奧順鉑同步放化療治療中晚期食管癌獲得了較好的近期療效及局部控制率。本研究因研究對象均為老年患者，考慮安全性和可行性，使用替吉奧膠囊單藥口服同步化療。國內學者研究比較替吉奧或氟尿嘧啶單藥加同步放療治療中晚期食管癌，替吉奧組有效率89.4%，1年、2年生存率86.1%和64.1%，無嚴重放射性食管炎(Ⅲ、Ⅳ級)及血液學毒副反應(Ⅳ度)，兩組間在近遠期療效上無明顯差異〔14〕。本研究與上述研究相似，在毒副反應方面，嚴重放射性食管炎和骨髓抑制較上述研究發生率高，考慮與上述研究患者年齡相對偏低(小于70歲)，黏膜修復能力和骨髓儲備功能欠佳有關，但經相應處理后均能安全完成治療〔14〕。日本學者開展了放療聯合替吉奧順鉑同步化療治療局部晚期食管癌的Ⅱ期臨床試驗，其中位生存時間2.3年，CR率65.2%，上述結果近期療效明顯優于本研究，其嚴重毒副反應為Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制(37.9% vs 17.2%)，考慮與其化療強度有關，遠期療效(中位生存時間30個月)相似〔13〕。國內學者開展紫杉醇聯合放療同步治療中晚期食管癌的研究〔8〕，與本研究在總有效率、1、2年生存率、1、2年無進展生存率相近，本組較嚴重毒副反應(Ⅲ、Ⅳ級)發生率略高，與本組患者年齡偏大有關，但均能耐受。有研究表明食管癌累及野放療較淋巴結引流區預防照射并未降低療效，可能與累及野照射患者相應淋巴結引流區同樣能得到不同程度劑量照射，而這些劑量同樣起到預防作用有關〔3〕。本研究考慮到老年食管癌患者年齡較大，耐受性相對較差，調強放療采用累及野照射，未行淋巴結引流區預防照射。本研究中同步組在近期療效、遠期療效均明顯優于單放組，但同步組在骨髓抑制、惡心嘔吐、放射性食管炎毒副反應方面較單放組發生率高，但兩者在放射性肺炎毒副反應相似，上述毒副反應經積極對癥處理老年患者可以耐受，且口服藥物方便。

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