強化阿托伐他汀治療對老年急性腦梗死患者血清ox-LDL、CRP水平及神經功能的影響

王 鵬 孫中武 王本孝 劉建魁 余江云

(安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科,安徽 合肥 230022)

急性腦梗死(ACI)是指腦供血突然中斷導致的腦組織壞死，其實質是由動脈粥樣硬化導致的慢性炎性疾病，具有發病率、致殘率和死亡率均高的特點〔1〕。他汀類藥物可通過競爭性抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶活性從而發揮其調脂的作用，同時還具有抗炎、抗氧化和改善內皮血管功能等作用，對患者的神經具有較好的保護作用，臨床應用廣泛〔2〕。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和C反應蛋白(CRP)被認為是影響動脈粥樣硬化和ACI發生的重要危險因素，而神經功能是評估ACI治療效果的重要指標〔3〕。目前，雖然已有研究證實〔4〕阿托伐他汀治療ACI的效果理想，且存在量效關系，但缺乏針對老年患者的專題研究，阿托伐他汀治療老年ACI是否存在量效關系尚不十分明確。本文采用隨機試驗進行研究，試圖從不同劑量的阿托伐他汀對老年ACI患者血清ox-LDL、CRP水平及神經功能的影響，探明其是否存在量效關系。

1 資料和方法

1.1臨床資料 選擇安徽皖北煤電集團總醫院神經內科于2015年5月至2017年5月收治的106例老年ACI患者為研究對象。納入標準：(1)符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的《各類腦血管病診斷要點》中有關ACI的臨床診斷標準〔5〕，經頭顱CT、磁共振成像(MRI)等影像學檢查證實為頸內動脈系統腦梗死；(2)首次發病或有腦梗死病史但未留后遺癥者；(3)發病至住院治療時間≤72 h；(4)年齡60～80歲；(5)神經功能缺損腦卒中量表(NIHSS)評分4～20分；(6)患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：(1)近期內有可能影響本研究觀察指標相關藥物(如調脂藥物、激素藥物、抗生素藥物和抗凝藥物等)者；(2)近期內存在手術史者；(3)有肝、心、腎功能損害及伴心臟病、癌癥、感染性疾病、凝血功能障礙及免疫性疾病者；(4)對阿托伐他汀過敏者；(5)未能完成本研究中相關調查項目者。按照數表法隨機分為觀察組(n=53)和對照組(n=53)。觀察組男30例，女23例；年齡61～80歲，平均(68.79±4.78)歲；發病至確診時間4～66 h，平均(17.85±7.93)h；梗死部位：內囊20例，丘腦13例，腦干14例，腦葉6例；基礎疾病：糖尿病22例，高血壓31例。對照組男28例，女25例；年齡60～80歲，平均(68.53±4.67)歲；發病至確診時間3～68 h，平均(17.18±8.24)h；梗死部位：內囊21例，丘腦14例，腦干13例，腦葉5例；基礎疾病：糖尿病21例，高血壓32例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組確診后均給予常規處理，同時給予抗血栓、改善循環及腦保護等基礎治療，均以鈣拮抗劑、氯吡格雷片等為常規治療藥物。對照組則在常規治療的基礎上給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H20051408，規格20 mg)治療，20 mg/d，1次/d，睡前口服。觀察組在常規治療的基礎上給予強化劑量阿托伐他汀治療，40 mg/d，1次/d，睡前口服。兩組均連續治療14 d，治療期間定期監測肌酸激酶指標，當患者的肌酸激酶指標高于正常值(24～170 U/L)的3倍時則需停止給藥。

1.2.2血標本采集與處理 于治療前、治療7 d后和治療14 d后采集空腹靜脈血6 ml，平均分裝于3支試管中，每支試管2 ml，其中一支用于檢測CRP水平，采用CRP分析儀(購于上?；骺萍加邢薰?，國食藥監械(進)字2011第2402203號，型號QuikReadgo)檢測CRP水平；另一只在1 h內3 000 r/min離心10 min，離心半徑8 cm，分離提取上清液于-20℃冰箱中保存，ox-LDL水平采用酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒購于通蔚試劑(上海)有限公司，嚴格按照試劑盒說明進行操作；剩下的一支在1 h內2 400 r/min離心5 min，分離提取上清液，應用日立7600型全自動生化儀檢測血清中的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；正常參考值：LDL-C<3.4 mmol/L，TC<6.2 mmol/L，TG<2.3 mmol/L，HDL-C>1.0 mmol/L〔6〕。

1.2.3神經功能評價 于治療前、治療7 d后、治療14 d后采用NIHSS評分量表進行評分，評分范圍0～42分，得分越高說明神經缺損越嚴重，0～1分表示神經功能基本正常，2～4分表示輕型缺損，5～15分表示中型缺損，6～20分表示中-重型缺損，高于20分表示神經功能存在重度缺損〔7〕。

1.3觀察指標 比較兩組治療前、治療7 d后、治療14 d后CRP、血清ox-LDL、LDL-C、TC、TG、HDL-C水平及NIHSS評分，比較兩組治療期間藥物相關不良反應的發生率。

1.4統計學方法 應用SPSS22.0統計軟件進行t檢驗、方差分析、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組CRP水平比較 觀察組與對照組CRP水平治療前比較無統計學意義(P>0.05)；治療7 d后、治療14 d后觀察組與對照組CRP水平較治療前降低，治療14 d后較治療7 d后進一步降低，且觀察組比對照組低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后CRP水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與治療7 d后比較：2)P<0.05。下表同

2.2兩組血清ox-LDL水平比較 觀察組與對照組治療前血清ox-LDL水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組與對照組治療7 d、14 d后血清ox-LDL水平較治療前降低，治療14 d后較治療7 d后進一步降低，且觀察組比對照組低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清ox-LDL水平比較

2.3兩組血脂水平比較 見表3。觀察組與對照組治療前血清LDL-C、TC、TG、HDL-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組與對照組治療7 d、14 d后血清LDL-C、TC、TG水平較治療前降低，治療14 d后較治療7 d后進一步降低，且觀察組比對照組低，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組血清HDL-C水平治療前后變化不明顯(P>0.05)。

表3 兩組治療前后血清LDL-C、TC、TG、HDL-C水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與治療7 d后比較：2)P<0.05；與對照組比較：3)P<0.05

2.4兩組NIHSS評分比較 觀察組與對照組治療前NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療7 d后、治療14 d后NIHSS評分較治療前降低，治療14 d后較治療7 d后進一步降低，且觀察組比對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后NIHSS評分比較分，n=53)

2.5兩組藥物相關不良反應發生率比較 對照組治療期間出現藥物相關不良反應共4例(7.55%)，其中2例表現為腹脹、消化不良，經對癥處理1 d后消失；1例出現失眠、尿頻，改白天服藥后癥狀消失；1例出現惡心，未處理自動好轉。對照組治療期間出現藥物相關不良反應5例(9.43%)，其中3例出現消化道癥狀，對癥處理后1d內消失；1例出現小腿短暫性肌痛，肌酸酶檢測正常，調整劑量后消失；1例出現失眠、惡性，對癥處理后消失。兩組患者均未出現三大常規、肝功能、肌酸激酶指標異常等情況，兩組藥物相關不良反應的發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.121，P=0.893)。

3 討 論

有研究表明〔8〕，ACI的發病與年齡密切相關，高齡是ACI發病的主要危險因素之一。在腦梗死的發生與發展過程中，炎癥反應、氧化應激及脂質過氧化作用扮演了重要角色，改善炎癥反應、緩解氧化應激及調節血脂水平已成為臨床上治療腦梗死的基本思路。阿托伐他汀的主要作用體現在調脂、抗氧化、抗炎、改善血管內皮功能及穩定以及縮小動脈粥樣硬化斑塊〔9〕。另有研究發現〔10〕，在用藥安全性和有效性方面，老年人群與年輕人群使用阿托伐他汀不存在明顯的差別，但這并不能排除某些老年人對藥物的敏感性更高。

CRP是一種可反映機體炎癥狀態的炎癥指標，是炎癥和組織損傷的標志物，可有效預測動脈硬化性血管事件的發生率〔11〕。ox-LDL是由自由基引發的脂質LDL過氧化轉化的產物，可促進動脈粥樣化硬化及腦梗死的形成與發展，具有很強的毒性作用〔12〕。本研究顯示，阿托伐他汀可顯著改善老年ACI患者的炎癥狀態、有效調節血脂水平及ox-LDL水平，且強化劑量的阿托伐他汀具有更佳的調脂、抗感染效果。其原因可能是：首先，阿托伐他汀的降脂作用已被證實，一是由于隨著機體內LDL-C、TC、TG水平降低，可相應地控制脂質在血管內的沉積從而減輕了巨噬細胞內膜的浸潤及吞噬作用，使炎癥因子CRP的釋放降低；其次，阿托伐他汀通過增強超氧化物歧化酶活性使機體對自由基的清除能力得到提升，同時可使脂質過氧化能力下降，從而減少ox-LDL生成〔13〕。

老年ACI患者通常都伴有不同程度的神經功能缺損，神經功能恢復情況亦是評價老年ACI治療效果的重要指標之一。本研究顯示，阿托伐他汀有效促進老年ACI患者的神經功能恢復，且強化劑量的阿托伐他汀的效果更理想。阿托伐他汀促進老年ACI患者神經功能恢復的原因可能是：首先，阿托伐他汀促除了降脂、抗炎等作用外，還能夠促進血管、神經及突觸的新生與恢復，具有“多重效應”，從而促進神經功能恢復〔14〕。其次，阿托伐他汀通過降低CRP水平，減輕了N-甲基-D-三門冬氨酸介導的神經元毒性損傷。第三，阿托伐他汀降低了LDL-C、TC、TG水平，減輕了脂蛋白氧化和自由基損傷產生的小梗死體積，減少了細胞凋亡，從而減輕腦梗死后繼發性腦損傷。另外本研究還發現，在降脂、抗炎及改善患者神經功能方面，強化劑量(40 mg/d)阿托伐他汀的效果均優于常規劑量，且在不良反應發生率方面無顯著差異，說明兩種劑量的安全性相當，但強化劑量能獲得更理想的效果。

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