依法韋侖中間體的合成工藝優化

吳高鑫，鄭云峰，羅海榮

(1.浙江海正藥業股份有限公司，浙江 臺州 318000;2.銅仁學院材料與化學工程學院，貴州 銅仁 554300)

依法韋侖(Efavirenz)，化學名為(4S)-6-氯-4-(環丙乙炔)-4-(三氟甲基)-苯并-1,4-二氫噁唑-2-酮，是由美國Merck公司研制，是一種抵抗艾滋病毒的特效藥物，屬于非核苷逆轉錄酶抑制物類別藥物[1]，主要用于甲類人體免疫性病毒(HIV type 1)，于1999年2月由美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，商品名Sustiva。環丙基乙炔(1)是合成依法韋侖的關鍵中間體[2]，國內外現有的工藝主要有以環丙基甲基酮[3-6]、環丙基甲基醛[7-10]、5-氯-1-戊炔[11-12]和其他含有炔基化合物[13-14]為原料的合成方法。

從原料易得及成本考慮，目前使用的是以文獻[3-4,15]方法，即以環丙基甲基酮為原料，在低溫下與五氯化磷反應生成1,1-二氯-1-環丙基乙烷，再在堿的作用下得到環丙基乙炔，該反應副產物多，收率僅為34%～42%。文獻[6]方法采用環丙基甲醛為原料，與三氯醋酸、醋酐、鋅粉反應得到1-(2, 2-二氯乙烯基)環丙烷，1-(2, 2-二氯乙烯基)環丙烷在強堿條件下消除得到1，該反應收率有了較大提高，但反應中需要使用易燃易爆試劑甲基鋰，不利于工業化生產。為簡化1的合成工藝，降低其合成難度，提高收率，本文在文獻[6]基礎上，優化了合成1的工藝，采用碳酸銫代替甲基鋰試劑，并對堿的用量及反應條件進行了優化，即以環丙基甲基醛(2)為原料，與三氯醋酸、醋酐、鋅粉反應得到1-(2,2-二氯乙烯基)環丙烷(3)，3在碳酸銫作用下反應合成1，總收率80%(合成路線見圖1)，其結構經1H NMR、13C NMR確證。

圖1 1的合成路線

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

實驗試劑三氯醋酸(阿拉丁試劑)，醋酸酐(科儀試劑)，其余所用的試劑均為分析純或化學純，Bruker 400MHz型核磁共振儀(氘代氯仿為溶劑，TMS為內標)。

1.2 實驗步驟

1.2.1 3的合成

室溫下，將環丙基甲基醛(30 g，0.43 mol)、三氯乙酸(105 g，0.64 mol)及DMF(300 mL)攪勻，然后分批加入三氯乙酸鈉(119 g，0.64 mol)，加完后，繼續室溫下反應5 h，然后冷卻至0～5℃，加入乙酸酐(80.8 mL，0.86 mol)，繼續攪拌1 h，加入乙酸400 mL稀釋，然后在氮氣保護下加入鋅粉(56.0 g，0.86 mol)，反應升溫至60℃反應1 h，冷卻至室溫，加入水300 mL，用己烷500 mL萃取3次，合并有機相，用水500 mL洗滌1次，再用飽和氯化鈉溶液500 mL洗滌1次，靜止，分層，用無水硫酸鎂干燥有機相，過濾、濃縮，再減壓蒸餾得到產物3(52 g，88%)。

1.2.2 1的合成

在反應瓶中加入3(20 g，146 mmol)、甲苯(20 mL)、碳酸銫(71.5 g， 219 mmol)，加熱至110℃反應10 h，反應完畢后冷卻至室溫，加入冷水50 mL洗滌稀釋，用正己烷50 mL萃取3次，合并有機相，用水50 mL洗滌1次，再用飽和氯化鈉溶液50 mL洗滌1次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸餾得到產物環丙基乙炔8.5 g，90%，1H NMR δ (CDCl3):0.65～0.75(m,4H),1.15～1.22(m,1H),1.71(s,1H);13C NMR δ(CDCl3):0.90,7.95,63.3,87.5。

2 結果與討論

在合成1的消除反應中，文獻[6]采用甲基鋰進行消除反應，考慮到工業化生產中使用甲基鋰比較危險，且容易發生自燃。本論文采用經篩選后所得的堿代替甲基鋰，同時對所用堿的反應條件，如用量和反應溫度，進行了優化。先考察不同的堿對合成1的影響(見表1)。從結果可以看出，甲基鋰對反應效果較好，我們以其作為對照，發現碳酸銫在甲苯/PEG-400體系中反應效果較好。

表1 不同的堿對消除反應生成1的影響

3 結論

通過對文獻中環丙基乙炔的合成工藝進行改進，采用碳酸銫代替甲基鋰，反應最佳工藝為：碳酸銫1.2 eqiv，甲苯/PEG-400體系，110℃反應8 h，總收率79%，該工藝采用碳酸銫加熱的方法代替-30℃反應，操作簡便，提高了產物的收率，產品結構經1HNMR、ESI-MS確證。