腫瘤患者PICC相關性靜脈血栓形成危險因素的研究進展

陶蕾，李倫蘭，陳新華，李峰

(安徽醫科大學第一附屬醫院，合肥230032)

安全的血管通路是腫瘤患者治療的重要組成部分之一，經外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)因能夠進行床邊操作，使用時間較長，可以用于化療、腸外營養、抗生素和血液制品的輸注及血液標本的采集等，被廣泛應用于腫瘤患者的靜脈治療中[1]。但在臨床實踐中，PICC也會引起相應的并發癥，主要包括導管滲漏、導管堵塞、導管相關性感染、導管異位、靜脈血栓形成等[2]。其中，PICC相關性靜脈血栓形成被認為是最嚴重的并發癥，不僅增加了非計劃拔管率，甚至可致肺栓塞的發生[3]，威脅患者生命。PICC相關性靜脈血栓的形成，顯著降低了患者的生存質量，同時增加了額外的醫療費用[4]。本文對腫瘤患者PICC相關性靜脈血栓形成的四大危險因素，包括患者相關因素、腫瘤相關因素、藥物相關因素和置管因素的相關研究現狀進行綜述，以期為制訂導管相關性靜脈血栓防護策略提供理論參考。

1 患者相關因素

1.1 基礎狀況 關于年齡、性別是否影響腫瘤患者PICC相關性靜脈血栓形成，尚未形成統一定論。有研究認為，年齡>60歲是導管相關性靜脈血栓形成的危險因素之一[5]。另有研究顯示，女性肺腺癌患者PICC置管后靜脈血栓發生風險高于男性肺腺癌患者，女性且年齡>50歲的肺腺癌患者PICC置管后靜脈血栓形成的可能性更高[6]。而關晨陽等[7]研究認為，年齡和性別對其無影響。肥胖[8]、吸煙史等與靜脈血栓形成有關，這可能與BMI增加、血液黏稠度增高有關。故置管前需要對患者基本情況有所了解，充分考慮風險再進行血管通路的選擇。

1.2 合并疾病 研究顯示，心房顫動、動脈粥樣硬化是PICC相關性靜脈血栓形成的獨立危險因素，可能與某些激活凝血和炎癥因子的生物刺激有關[9]。高血壓[10]、高血脂、糖尿病[11]等疾病均被認為與PICC相關性靜脈血栓的形成有關。有研究表明，感染是PICC導管相關性血栓形成的危險因素[12]，PICC相關性血栓和PICC相關性感染互為影響，靜脈血栓可以成為感染的病灶，進一步促進細菌的聚集，而感染和炎癥反應能激活血小板釋放凝血因子，進而加速靜脈血栓的形成。

1.3 既往史 一項回顧性隊列研究顯示，靜脈血栓史是重要危險因素[13]。在另一項研究中，將近1個月內靜脈血栓史納入風險評估中，驗證效果較好[14]。Refaei等[15]認為既往置管次數也會對靜脈血栓的形成產生影響，置管次數越多、風險越高。因此，對于存在靜脈血栓史的患者，在進行PICC置管操作前需要權衡利弊，同時做好高危患者相應的預防工作。

1.4 實驗室檢查 有多項研究顯示，生化指標的改變在一定程度上可預測PICC靜脈血栓形成。原娜等[16]發現血漿D-二聚體、凝血酶原片段1+2、血栓調節蛋白水平與PICC相關性血栓形成呈正相關性。關于血小板計數的變化能否預測靜脈血栓的發生尚存在爭議，研究認為血小板計數的變化與靜脈血栓形成無關聯[6]；而另有研究認為血小板計數>200×109/L可作為靜脈血栓形成的危險因素[17]。此外，有研究證明凝血酶原時間(PT)的降低也可作為預測指標[18]，發生導管相關性血栓的患者PT連續下降，并且低于正常參考范圍。

2 腫瘤相關因素

2.1 腫瘤類型 PICC相關性深靜脈血栓在腫瘤患者中尤為常見，這主要與腫瘤患者自身就是靜脈血栓高發人群有關。腫瘤患者的血栓基因突變，從而易形成靜脈血栓，靜脈血栓的腫瘤患者死亡風險是靜脈血栓患者的10倍，是沒有靜脈血栓的腫瘤患者的4倍[19]。而不同類型的腫瘤，其靜脈血栓發生率也有所差異，胰腺癌、胃癌、腦癌、肺癌和血液系統惡性腫瘤血栓風險更高；乳腺癌、前列腺癌血栓風險相對低些。這在Kang等[20]的研究中得到了驗證，進行化療的乳腺癌PICC置管患者的靜脈血栓發病率為1.4%，這在腫瘤患者并發導管相關性血栓當中，發病率是最低的。每種類型腫瘤的分期是否都與導管相關性靜脈血栓形成有關聯，有待于在更多人群中作進一步研究。

2.2 腫瘤分期 腫瘤的分期對PICC相關性靜脈血栓形成有一定影響。在一項針對肺癌化療患者的回顧性隊列研究中，結果顯示腫瘤晚期是PICC相關性血栓形成的高危險因素[21]。此外，也有研究表明，當腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期是肺癌合并PICC相關性血栓的危險因素[22]。當患者處于腫瘤晚期時，一般狀況通常較為虛弱，活動量明顯減少，這些均能促進靜脈血栓的形成。

2.3 化療周期 化療是治療腫瘤的重要方法之一，化療周期的長短與導管相關性血栓的形成聯系密切。一項對放化療結合晚期腫瘤PICC患者的研究發現，化療42 d后的靜脈血栓發生率高于化療21 d后[4]。這與化療藥物刺激血管有關，隨著化療次數的增多，血管內皮損傷的程度越嚴重，而放療則使血管內皮細胞機化，促使血栓性疾病形成。

3 藥物相關因素

藥物對腫瘤患者PICC導管相關性靜脈血栓的影響主要表現在強酸強堿性溶液、高滲性溶液、血液制品、細胞毒素類抗腫瘤藥物方面。輸注高滲透壓藥物嚴重刺激血管，損傷血管內皮，引發靜脈炎，繼而導致血栓形成[23]。依托泊苷等細胞毒類抗腫瘤藥物對血管刺激作用明顯，使用這類藥物也可增加血栓形成的風險。為了患者治療的需要，在臨床使用這些藥物時，應控制輸液滴速，做好患者觀察，盡量規避嚴重并發癥的出現。此外，研究顯示，抗血小板生成藥物和促紅細胞生成素的使用會增加靜脈血栓形成的風險，盡管抗血小板藥物在特定環境下可以預防動靜脈血栓的形成，然而對于中心靜脈導管相關性血栓卻起不到作用[24]。

一項對比研究顯示，經雙腔PICC導管輸注血制品時，其導管相關性靜脈血栓形成的風險增加，而經單腔導管輸注則沒有影響[25]。因為血制品的輸注過程中，PICC導管相關性靜脈血栓發生率高達47%。關于經PICC導管輸注血制品是否影響血栓形成的前瞻性研究，在國內尚未見報道，有待于進一步探究。

4 置管因素

4.1 操作因素 目前，在臨床實際應用中，通過上肢靜脈穿刺進行PICC置管時，以穿刺貴要靜脈為首選，其次選擇肱靜脈、肘正中靜脈和頭靜脈。有研究認為經頭靜脈或肘正中靜脈穿刺，引起的導管相關性靜脈血栓形成可能性增加[26]。這是由于頭靜脈的解剖結構所致，頭靜脈從下往上的走行當中，分支多且管徑變細，增加了導管與穿刺血管的摩擦。

一項關于PICC相關性靜脈血栓的巢氏病例對照研究指出，置管操作時長大于2 h會增加血栓形成的風險，這可能與過長時間的穿刺增加了對血管的損傷程度有關[27]。經左上肢靜脈穿刺到達上腔靜脈的距離相較于右側置管更長，在導管走行的過程中，對血管內皮損傷更為嚴重，故經左側靜脈置管的靜脈血栓發生率要高于經右側置管，提示臨床上PICC置管時可優先考慮經右上肢貴要靜脈進行穿刺。

4.2 導管因素 導管因素是PICC相關性靜脈血栓形成的重要危險因素之一，主要體現在導管管徑和材質等方面。導管內徑越大，對穿刺靜脈的內皮損傷程度越大。同時，導管在血管內的容積增加，使得血管內血流速度減慢，進而引起靜脈血栓形成。有研究認為導管內徑與血管內徑比>0.34時，靜脈血栓形成風險增高[28]。另有研究指出,導管腔數的增多，PICC相關性靜脈血栓形成的風險增加[13]；此外，耐高壓導管與血栓風險增加密切聯系。故在置管前，可使用B超測量擬穿刺靜脈的直徑，選擇內徑適宜的導管，盡量使得導管管徑與血管內徑比<0.34，以在滿足治療需要的同時，保證患者安全。

有研究認為，PICC導管尖端異位、穿刺點異常會增加靜脈血栓形成的風險[7]。國外有研究表明，置管后的首次尖端異位，經過調整至理想位置時，血栓形成的風險不會增加[29]。因此，保證初次置管時導管尖端位置的準確性很重要。

綜上所述，患者相關因素、腫瘤相關因素、藥物相關因素和置管因素等多方面的因素均可影響PICC相關性靜脈血栓形成。與非腫瘤患者相比，因為惡性腫瘤疾病特點，患者自身處于高凝狀態，體質狀態弱，活動量減少，血流速度減慢。加上放化療的進行，刺激性藥物及高滲溶液性的輸注，其PICC相關性靜脈血栓形成的風險更高。然而，在關于性別、輸注血液制品等方面尚存在爭議，此外，腫瘤患者留置PICC后的實驗室指標變化及程度較少見報道，且缺乏具體的量化指標，腫瘤類型、分期、治療方式與PICC相關性靜脈血栓形成之間的關系的前瞻性研究，也有待進一步開展。