經顱聚焦超聲刺激的臨床研究與應用現狀

李瑩萱 林華

首都醫科大學宣武醫院神經內科（北京100053）

神經調控技術指“在科技、醫療和生物工程技術相結合領域內，通過植入性或非植入性技術、電或化學作用方式，對中樞神經系統、周圍神經系統和自主神經系統鄰近或遠隔部位神經元或神經信號轉導發揮興奮、抑制或調節作用，從而達到改善患者生存質量、提高神經功能之目的”［1］。無創神經調控技術具有無痛、價廉、刺激模式可調整、操作可重復等優點而具有廣闊的應用前景。目前臨床常用的經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation stimulation，tDCS）均屬此類。現有的神經調控技術均受到空間聚焦能力和操作創傷性大小的制約，近年來興起的經顱聚焦超聲刺激（transcranial focused ultrasound stimulation，tFUS），尤其是磁共振引導的聚焦超聲刺激（MR-guided focused ultrasound，MRgFUS），結合了操作無創性和能夠聚焦深部靶點的特性，正在成為基礎和臨床研究的熱點之一［2］。tFUS 技術目前在臨床治療方面已取得了一定的成果，本文對其近期臨床研究與應用情況加以綜述。

1 基本原理

超聲是頻率＞20 kHz 的機械波，在特定介質長距離傳播而能量衰減很少，早已廣泛用于醫學診斷和治療。聚焦超聲刺激（focused ultrasound stimulation，FUS）以及MRgFUS還能對機體深部更加精確的靶點進行刺激并實時監控治療過程［3］。

隨著無創神經調控技術的興起，經顱施加MRgFUS 成為腦刺激的新技術。低強度（2 MHz）刺激能可逆地阻斷周圍神經的傳導；高強度可通過熱效應（650 kHz）或空化效應（220 kHz）完成消融［4］。BORRELLI 等［5］發現，高強度超聲刺激破壞中樞的突觸超微結構和突觸間聯系進而抑制神經元的電活動，但具體機制還需進一步研究。治療特發性震顫等疾病的高強度刺激，主要使靶點組織受熱致細胞死亡；低強度則產生復雜的機械作用［6］。值得注意的是，對機械刺激的感應在中樞神經系統的神經元發生、存活和修復等方面有著不容忽視的重要作用，而超聲刺激的獨特作用之一就在于其機械波的特性。類比于超聲波作用于肢體時可以引起觸覺、振動覺或者痛覺，其作用于細胞則首先引起細胞膜構象的改變，進而激活機械門控的離子通道，從而引發特定的離子流來實現對神經元生物電活動的調控；此外，利用膜片鉗技術也已證實FUS 對特定離子通道的影響。因此，若tFUS 技術獲得原理上的充分證明，其必將成為神經精神疾病治療的又一突破口［2］。

2 臨床應用

tFUS 臨床應用主要集中在兩方面：（1）利用熱學效應對靶點病灶進行消融以達到類似傳統手術的效果；（2）通過非熱學效應實現機械降解、改變血腦屏障通透性及無創調控等作用［7］；對于具體疾病的治療效果，常常是以上效應疊加。目前tFUS 尚未在臨床治療中廣泛推廣，主要的臨床研究均以試驗為主：一期臨床試驗包括運動障礙疾病、慢性疼痛、強迫癥與腦腫瘤；一些臨床前期探索也在癲癇、神經退行性疾病和溶栓治療等方面展開［8］。tFUS 無創實現消融和非消融作用，使其更適用于不適于常規手術的患者。2016年，美國食品和藥物管理局批準了tFUS 治療難治性特發性震顫［5］。GALLAY 等［9］使用MRgFUS 對藥物難治性原發性震顫、帕金森病及神經性疼痛等共計180 例患者進行治療，術后評估顯示，大部分患者獲得了較為持續而穩定的療效。

2.1 運動障礙疾病

2.1.1 原發性震顫（essential tremor，ET） ET 主要表現為上肢或頭部4～16 Hz 的姿勢性和運動性震顫，有時累及下肢、軀干、舌等部位；此外還可伴有認知、嗅覺、聽力和情感障礙［10］。CHANG等［11］采用MRgFUS毀損單側丘腦的靶點治療ET，除部分受試者不能耐受超聲刺激的溫度而中斷治療，其余患者的臨床癥狀可獲6 個月左右改善。LIPSMAN等［12］研究顯示：治療1 個月后，患者的肢體震顫評分較治療前降低89.4%，3 個月后降低81.3%；此外，患肢的書寫和運動功能也有所改善。ELIAS 等［13］利用MRgFUS 對15 例難治性ET 患者進行了丘腦腹內側核團的熱毀損，患者的手部震顫、總體震顫和殘疾評分有明顯改善；ELIAS 等［14］進一步研究顯示，FUS 可有效緩解ET 患者的手部震顫并提高生存質量，約60%患者的震顫癥狀獲得至少40%的改善；相比深部腦刺激及丘腦切開術，除部分患者有步態和感覺異常，該技術無其他嚴重的副作用。

2.1.2 帕金森病（Parkinson′s disease，PD） PD 以靜止性震顫、動作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢不穩等為主要特征；此外還可伴有嗅覺障礙和自主神經功能障礙等非運動系統表現。王勇等［15］發現，tFUS 可改善PD 小鼠的運動功能，機制可能與增強中樞神經元的抗氧化能力有關。靶向超聲微泡介導miRNA 遞釋和表達的原理已得到基本闡明，超聲技術不僅可實現動態監測微泡運輸情況，還促進微泡破裂與miRNA 的定向轉染［16］。FAN 等［17］在動物模型中使用tFUS 輔助神經膠質細胞源性神經營養因子相關基因的遞釋并實現局部表達，起到了神經保護、阻斷病情進展并促進神經功能恢復的作用。理論上，高強度和低強度的MRgFUS 均可使PD 患者受益：高強度刺激特定靶點可實現熱消融而使臨床癥狀得到改善；低強度則可增強藥物遞釋效果。這項安全、有效的無創技術可成為此類患者的新選擇，特別是能使病程處于早期、癥狀不明顯的患者受益［18］。MAGARA 等［19］采用tFUS 對13 例PD 患者進行單側蒼白球丘腦束毀損，其中4 例患者只接受1 次治療，9 例患者完成了全部的4 次治療；治療3 個月后的評估結果顯示，接受4 次全程治療患者的帕金森病統一評定量表評分有更大改善。

2.2 癲癇（epilepsy） 理論上，對于致癇灶明確但不愿接受有創治療的患者而言，tFUS 可毀損致癇灶或破壞異常放電擴布網絡來減少癲癇發作，從而改善患者的患病體驗與生存質量；MONTEITH 等［20］在實驗室條件下也證實了MRgFUS 對顳葉內側癲癇相關結構實施熱損毀的可行性。此外，AIRAN 等［21］提出基于非熱學效應的聚焦超聲門控藥物遞釋系統：在聚焦超聲作用下，包裹在納米顆粒中的異丙酚可實現腦內定位釋放與激活從而抑制大鼠癲癇發作；在該試驗中，尚未發現表明腦實質損傷或血腦屏障開放的證據，也從側面證實了該技術的安全性。

2.3 其他 JUNG 等［22］使用tFUS 對難治性強迫癥患者進行雙側內囊前肢熱毀損，結果顯示，患者的耶魯-布朗強迫量表評分有逐漸改善，焦慮和抑郁狀態也獲得一定緩解。在腦腫瘤、腦血管疾病方面，tFUS 也有一定治療作用但仍需大量基礎和臨床試驗提供更多證據［7］。

3 對比

3.1 作用機制

3.1.1 優勢 在現有的無創神經調控技術中，TMS 和tDCS只能影響大腦表面附近細胞，深度增加1～2 cm 就會明顯衰減而產生梯度效應；而且空間分辨率較低，不能有效刺激腦部的深在靶點［6］。相比之下，tFUS 具有較高的時間和空間分辨率且能量可聚焦到深部靶點，一些技術上的創新更讓其優勢明顯：例如超聲相控陣技術能夠提高時間分辨率而且還降低臨床應用成本，以便更好地進行臨床推廣［23］；HERTZBERG 等［24］發現，使用磁共振聲輻射力學成像技術進行像差校正，可優化tFUS 靶點并提高治療安全性。

3.1.2 不足 雖然有更好的精準度和穿透力，但超聲波對大腦的作用弱于電磁刺激而且機制更難研究［6］：利用tFUS的熱效應毀損相應核團的具體機制仍有待研究，才能優化刺激模式、提高治療的安全性、減輕不良反應，達到更好的臨床治療效果；非熱學效應機制目前更不明確也無人體試驗，極大制約了其臨床應用。此外，顱骨可明顯干擾超聲波的傳遞而不能達到治療所需的溫度，從而降低了治療的有效性；而且中等頻率tFUS 的半球形治療設備的空間較狹小和固定，不能像TMS 和tDCS 進行各種靶點的治療，但也使其特別適用于毀損丘腦和蒼白球的特定靶點［4］。

3.2 臨床應用

3.2.1 優勢 目前，TMS 和tDCS 通過神經調控效應進行臨床治療已經基本成熟：TMS 獲美國和歐盟批準治療難治性抑郁癥，tDCS 獲歐盟批準治療抑郁癥和疼痛［6］；雖然tFUS的應用還不成熟，但其優勢在于治療作用更加多樣化［4］。

熱學毀損技術已相對成熟而用于治療ET 及PD 等運動障礙疾病，此外也有治療癲癇和強迫癥的報道。GHOSHAL 等［25］將FUS 與導管技術有機結合，在動物模型上驗證了FUS 毀損病灶的可行性。

利用空化效應實現組織毀損的臨床前期試驗正在癲癇和腦腫瘤治療中開展。

在腦功能調控方面，tFUS 也顯示出誘導神經可塑性的潛能，也為腦功能疾病的治療提供了新思路：LEGON 等［26］發現tFUS 不僅明顯降低刺激正中神經引發的體感誘發電位而且可調制體感誘發腦內振蕩活動的頻譜，LEGON等［27］進一步的研究還發現tFUS 刺激感覺丘腦可抑制體感誘發電位P14 成分的波幅。馬志濤［28］使用經顱超聲刺激系統對大鼠海馬區域進行刺激并記錄局部場電位，結果顯示：經顱超聲刺激可以改變大鼠海馬區域神經元活動的局部場電位的功率譜，隨著超聲刺激功率增大，δ、θ、α、β 和γ 頻段的局部場電位的功率也隨之增加；此外，該研究還發現低強度超聲刺激可以調節大鼠海馬的γ 振蕩（γ 幅度被δ、θ和α相位所調制），大鼠海馬區域的神經元振蕩的相位振幅耦合（phase-amplitude coupling，PAC）也可以被低強度聚焦超聲改變并且PAC 指數隨著超聲功率的增加而有所增加。YOO 等［29］對麻醉狀態下的動物施加tFUS，結果也表明，低強度的刺激可以對體感誘發電位產生35 min 以上的較為長時程的調制。

tFUS 還可引起血腦屏障暫時開放來促進化療藥物、神經營養因子及溶栓藥物的靶向釋放，從而為腦腫瘤、腦血管疾病和神經退行性疾病以及神經變性疾病的治療尋找新的突破口。

3.2.2 不足 在安全性方面，雖然tFUS 避免了有創操作的影響，但是仍有靶點周圍組織損傷、術后偏癱、腦出血甚至熱性驚厥的報道［8］。此外，tFUS 設備研發與成本問題極大制約了其臨床應用：目前的設備由傳功能發生器、功率放大器和普通變頻器組成，尚無便攜式系統；而且費用相對昂貴，FDA 批準用于治療ET 的臨床級系統的成本在180 萬～280 萬美元，動物研究設備也需幾十萬美金［6］。針對這一問題，國內學者也在不斷探索和改進：QIU 等［30］研發了便攜式超聲刺激系統，其結合高壓波形發生器和匹配電路，采用新型開關功率放大器，不僅噪聲降低、體積和質量減輕，且成本也大幅降低。黃林冰［31］采用了耐熱性較好的特種壓電陶瓷，研發出中心頻率為0.5 MHz、外徑為30 mm的用于經顱超聲神經刺激的5 陣元環型相控超聲換能器，并采用該換能器進行顱骨的聲透射率測試；通過聲強測試系統測試得到聲束焦點直徑可以達到2 mm，并且人體顱骨在不同實驗條件下的實際聲透與理論值較為一致，也驗證了該換能器符合經顱超聲神經刺激的需求。

4 小結

tFUS 作為神經調控治療領域的新興技術，在ET 等運動障礙疾病的治療中已初見成效。但實現臨床推廣還任重道遠：未來需更多的研究來優化刺激模式和提高治療安全性和有效性，進而拓寬適用范圍，技術設備是制約tFUS發展的重要因素，仍需要不斷探索與改進。總之，tFUS 技術面臨的機遇和挑戰共存，臨床應用價值不容小覷，值得進一步研究和推廣。