幽門螺桿菌感染與疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

盧圓媛 尹伶

1武漢科技大學(xué)臨床學(xué)院附屬天佑醫(yī)院（武漢430064）；2武漢科技大學(xué)臨床學(xué)院（武漢430000）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）呈一種“S”形或弧形的需氧革蘭陰性桿菌，可分為Ⅰ型菌株［空泡毒素（vacuolating cytotoxin A，VacA）基因陽性，細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（cytotoxin-associated protein A，CagA）基因陽性］和Ⅱ型菌株（VacA基因陽性，CagA基因陰性）。主要致病過程如下：（1）Hp利用尿素酶系統(tǒng)、唾液酸結(jié)合黏附素、血型抗原結(jié)合黏附素等定居于胃黏膜上皮細(xì)胞；（2）Hp利用肽聚糖的結(jié)構(gòu)修飾、脂多糖的抗原表位變位等逃避機(jī)體的免疫反應(yīng)；（3）Hp可通過CagA、VacA、十二指腸潰瘍啟動基因（duodenal ulcer promoting gene，DuPA）、腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白（tumor necrosis factor α-inducing protein，Tipα）等損害機(jī)體。現(xiàn)有大量實(shí)驗(yàn)顯示Hp感染不僅與胃腸道疾病密切相關(guān)，還與人體其他多個(gè)器官功能損害聯(lián)系密切。本文就Hp感染與人體疾病相關(guān)性方面的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 Hp感染與胃腸道疾病相關(guān)性

最新流行病學(xué)資料顯示Hp在全球發(fā)病率超過50%，尤其在社會經(jīng)濟(jì)水平、公共衛(wèi)生條件相對較低地區(qū)，發(fā)病率更高［1］，Hp已被WHO癌癥研究機(jī)構(gòu)歸為Ⅰ類致癌原［2］。主要毒性效應(yīng)如下：（1）CagA：Hp主要通過Ⅳ型分泌系統(tǒng)將CagA蛋白注入胃黏膜上皮細(xì)胞，引起CagA蛋白羧基末端谷氨酸-脯氨酸-異亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸的酪氨酸磷酸化，引起細(xì)胞蜂鳥表型改變；非磷酸化CagA蛋白可抑制蛋白激酶分區(qū)缺陷1b/微管親和調(diào)節(jié)激酶2活性等干擾細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；（2）VacA：可引起細(xì)胞空泡化，線粒體跨膜電位損耗，細(xì)胞色素C釋放，促凋亡因子Bcl-2相關(guān)蛋白激活等引起一系列炎性反應(yīng)并促進(jìn)細(xì)胞凋亡［3］；（3）DupA：可增高十二指腸潰瘍危險(xiǎn)性，并降低萎縮性胃炎和胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)制可能在于DupA可誘導(dǎo)炎性因子釋放，通過激活線粒體介導(dǎo)的凋亡通路抑制胃癌細(xì)胞的生長［4］；（4）Tipα：可通過活化炎性因子-6/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子通路促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，加速腫瘤進(jìn)展［5］。李彥等［6］發(fā)現(xiàn)Hp感染可激活細(xì)胞核因子-кB信號通路參與胃癌發(fā)生。SAFARALIZADEH等［7］研究提出不同基因型的Hp在胃十二指腸疾病的發(fā)生中所起的作用也是不同的。Hp已明確是胃腸道疾病的病因，發(fā)病機(jī)制并非單一途徑。

2 Hp感染與肝膽系統(tǒng)疾病相關(guān)性

肝臟是人體最大的消化腺。WANG等［8］以2 977例慢性乙型肝炎患者為觀察組，1 668例健康者為對照組，前組Hp感染率明顯高于后組，比值比為3.17；在肝硬化階段，比值比為4.28；肝癌階段，比值比為6.02。說明Hp感染與慢性乙型肝炎有很強(qiáng)的相關(guān)性，尤其在疾病進(jìn)展中。POGORZELSKA等［9］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Hp感染在炎性肝硬化（感染丙型或乙型肝炎病毒）患者中明顯多于酒精性肝硬化或原發(fā)性肝硬化患者。Hp感染與血氨濃度升高和食管靜脈曲張的發(fā)生率有關(guān)。有文獻(xiàn)顯示與Hp陰性患者相比，Hp陽性患者的脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病發(fā)生率更高，小型試驗(yàn)根除Hp后，非酒精性脂肪性肝病活性標(biāo)志物也有所改善［10］。胡珍等［11］進(jìn)行 Meta分析發(fā)現(xiàn)Hp感染也是膽囊惡性疾病、膽結(jié)石、膽囊炎等疾病的重要危險(xiǎn)因素。具體機(jī)制可能在于Hp感染后可干擾細(xì)胞信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致膽囊惡性病變［12］。

3 Hp感染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)性

Hp感染對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響數(shù)據(jù)大多來源于臨床實(shí)驗(yàn)，BU等［13］研究了傳染病與老年癡呆癥之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)人巨細(xì)胞病毒、Ⅰ型單純皰疹病毒、伯氏疏螺旋體、肺炎衣原體、Hp等致病菌感染炎癥與阿爾茨海默病相關(guān)。此外，TAN等［14］通過對102例帕金森患者進(jìn)行Hp檢測，以帕金森病評定量表為依據(jù)，提出Hp感染可影響帕金森患者的運(yùn)動功能。有學(xué)者更深入研究根除Hp可改善帕金森病的臨床狀態(tài)，尤其是運(yùn)動恢復(fù)功能：手指拍打試驗(yàn)、輪替動作、腿部靈活性［15］。但HUANG等［16］提出Hp感染可增加≥60歲人群患帕金森病的概率，根除Hp感染治療與帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)并無顯著相關(guān)性，具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

4 Hp感染與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)性

Hp感染是否可引發(fā)呼吸系統(tǒng)炎癥仍有爭議。王慧敏等［17］以大鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)Hp感染的慢性阻塞性肺病組大鼠的支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、Tipα、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均高于對照組，提示Hp感染可加重慢性阻塞性肺疾病的炎癥。有數(shù)據(jù)顯示，相對于健康人群，Hp-IgG抗體在慢性阻塞性肺病患者水平更高，進(jìn)一步證實(shí)Hp感染與慢性阻塞性肺病密切相關(guān)［18］。NAKASHIMA等［19］在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者肺組織內(nèi)檢測到Hp-VacA，可通過其細(xì)胞毒性和誘導(dǎo)針對氣道上皮細(xì)胞的炎性因子損傷肺組織。但KREUTER等［20］發(fā)現(xiàn)經(jīng)肺組織病理診斷的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的肺組織內(nèi)并未找到Hp核酸的存在。但FOUDA等［21］提出Hp-IgG抗體滴度與哮喘嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

5 Hp感染與心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)性

最新研究顯示，Hp感染者有較高的冠心病風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.55，95%CI：1.37～1.76），約23.15%的冠心病患者可歸因于Hp感染［22］。RASMI等［23］提出Hp感染后可通過對內(nèi)皮細(xì)胞功能損害引發(fā)心臟X綜合征。XU等［24］發(fā)現(xiàn)血管性癡呆伴Hp感染患者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度明顯高于Hp感染陰性的血管性癡呆患者。Hp感染可致動脈粥樣硬化機(jī)制如下：（1）Hp可升高血清同型半胱氨酸水平來加重動脈血管損害，促使動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展［25］；（2）Hp可升高血漿低密度脂蛋白濃度，增進(jìn)冠心病發(fā)生［26］；（3）Hp感染可產(chǎn)生大量氧化低密度脂蛋白，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，損害內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)動脈粥樣硬化［27］。

6 Hp感染與腎臟疾病相關(guān)性

1997年NAGSHIMA等［28］利用免疫組化技術(shù)標(biāo)記16例膜性腎病患者，其中11例患者腎小球毛細(xì)血管壁上發(fā)現(xiàn)有顆粒狀沉積物，后證實(shí)均有Hp感染。目前，研究熱點(diǎn)主要在Hp感染對免疫性腎臟疾病的影響，機(jī)制如下［29］：（1）Hp感染后，其自身抗原與抗體形成循環(huán)免疫復(fù)合物，沉積于腎小球基底膜；（2）Hp自身抗原可直接沉積于腎小球基底膜而形成原位免疫復(fù)合物；（3）腎小球也可存在與Hp抗原類似的抗原形成的免疫復(fù)合物。YANG等［30］發(fā)現(xiàn)Hp-CagA可通過p38 MAPK信號通路，引起足細(xì)胞損傷，對腎臟濾過屏障功能造成影響［30］。但HUSSEIN等［31］在腎臟移植患者中發(fā)現(xiàn)Hp感染率較一般人群低，KONG等［32］研究發(fā)現(xiàn)Hp感染組腎小球?yàn)V過率降低高于非Hp感染組，但蛋白尿、整體慢性腎臟疾病的患病率沒有差別，在校正年齡、性別等影響因素后，兩組腎小球?yàn)V過率降低沒有差別，認(rèn)為Hp感染和慢性腎臟疾病之間沒有關(guān)系，具體機(jī)制有待于更深入探究。

7 Hp感染與內(nèi)分泌疾病相關(guān)性

Hp與內(nèi)分泌系統(tǒng)研究是近年研究熱點(diǎn)，LI等［33］檢索1996年1月至2016年1月文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)糖尿病（diabetes mellitus，DM）組Hp感染率（54.9%）顯著高于非DM組（47.5%），2型糖尿病（T2DM）組與非DM組的差異比較顯著，但在1型糖尿病（T1DM）組和非DM組之間不存在差異。表明Hp感染與T2DM有關(guān)，而不是T1DM。影響機(jī)制可能是Hp感染致炎癥因子釋放，影響胰島素受體與胰島素結(jié)合，影響胰島素的生物學(xué)效應(yīng)［34］。有研究指出Hp感染與糖尿病并發(fā)癥-糖尿病腎病密切相關(guān)［35］。ALZAHRANI等［36］發(fā)現(xiàn)Hp感染對胰島素敏感性及分泌無關(guān)，即Hp感染與糖尿病發(fā)病率無明顯關(guān)聯(lián)。以上觀點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究與證實(shí)。

8 Hp感染與血液系統(tǒng)疾病相關(guān)性

Hp感染與血液系統(tǒng)疾病研究較多，DE CASTRO等［37］觀察特發(fā)性血小板減少癥患者根除Hp治療后，血小板計(jì)數(shù)可增加。也有研究者持不同觀點(diǎn)，但免疫性血小板減少癥伴HpCagA+治療情況卻一樣，表明CagA在免疫性血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用［38］。XU等［39］發(fā)現(xiàn)Hp感染可能與中國人群貧血和血紅蛋白水平有關(guān)。部分研究者認(rèn)為機(jī)制在于：（1）Hp感染引起胃、十二指腸等黏膜損傷，引起消化道出血，導(dǎo)致鐵吸收減少與丟失，并且胃酸分泌減少也可影響三價(jià)鐵的轉(zhuǎn)化，引起貧血；（2）Hp感染促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生，進(jìn)一步與蛋白質(zhì)中的鐵結(jié)合對造血細(xì)胞造成損傷［40］；（3）Hp感染后引起炎性反應(yīng)，主要是白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6影響鐵調(diào)素水平而造成人體鐵的失衡［41］。

9 Hp感染與生殖系統(tǒng)疾病相關(guān)性

妊娠期并發(fā)癥不但影響胎兒的生長發(fā)育，甚至可危害孕產(chǎn)婦的生命。現(xiàn)有研究表明Hp感染與各種妊娠相關(guān)并發(fā)癥具有一定相關(guān)性［42］。CARDAROPOLI 等［43］研究表明Hp感染是妊娠期糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。GROOTEN等［44］提出Hp感染是妊娠期嘔吐的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可致孕婦體質(zhì)量降低，嬰兒出生體質(zhì)量降低，死胎和早產(chǎn)兒風(fēng)險(xiǎn)增加。DEN HOLLANDER等［45］發(fā)現(xiàn)Hp的定殖可能是子癇前期和胎齡小的危險(xiǎn)因素。機(jī)制可能是Hp感染與子癇前期的子宮動脈異常多普勒測速之間存在關(guān)聯(lián)［46］。

10 Hp感染與口腔疾病相關(guān)

口腔是消化的第一步，目前已有研究從牙菌斑中分離和培養(yǎng)出Hp［47］，且證實(shí)胃和牙菌斑中的Hp為同一菌株［48］，但關(guān)于Hp在牙周炎的致病機(jī)制尚不明確，可能由于Hp直接或間接引起炎癥反應(yīng)，也可能是局部T細(xì)胞或B細(xì)胞引起機(jī)體的免疫反應(yīng)所致；也有觀點(diǎn)認(rèn)為口腔黏膜與胃腸道黏膜均來自內(nèi)胚層，有相同的抗原，其中一種組織病變時(shí)，抗原刺激產(chǎn)生抗體也可作用于另一組織［49］。目前臨床發(fā)現(xiàn)口腔內(nèi)的Hp感染很常見，早期診斷對于控制感染至關(guān)重要［50］。ADACHI等［51］選取686例接受牙周炎篩查受試者為研究對象，Hp陰性、陽性、根除治療后的受試者分別為81例（39.7%）、30例（14.7%）和93例（45.6%），而牙周炎陰性的受試者分別為241例（50.0%）、52例（10.8%）和189例（39.2%），其中Hp感染的陰性、陽性和根除后的受試者分別占25.2%、36.6%和32.9%。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)Hp感染者牙周炎檢測呈陽性的風(fēng)險(xiǎn)更高，而根除后可降低這一風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步證實(shí)Hp與口腔疾病關(guān)聯(lián)性。

11 Hp感染與皮膚疾病相關(guān)性

目前，臨床關(guān)于Hp與皮膚疾病相關(guān)性病例報(bào)道比較少。AKELMA等［52］發(fā)現(xiàn)患慢性蕁麻疹伴Hp感染的10例兒童和18例成人，予以根除Hp治療后，有10例兒童和15例成人蕁麻疹癥狀可明顯緩解，提示Hp感染與蕁麻疹密切相關(guān)。SUGRA?ES-MONTALVáN等［53］研究證實(shí)慢性蕁麻疹與Hp感染相關(guān)，患者在治療Hp后沒有任何癥狀。ITO等［54］更深入研究發(fā)現(xiàn)部分根除Hp治療后出現(xiàn)皮疹的患者血清中的白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-4較抗Hp治療后無皮疹的患者高，表明Hp感染引起皮膚的免疫反應(yīng)可產(chǎn)生皮疹。ZHELEZNOV等［55］提出胃炎可引起和觸發(fā)慢性自發(fā)性蕁麻疹，與Hp的存在無關(guān)。上消化道炎癥性疾病可獨(dú)立于Hp引起慢性自發(fā)性蕁麻疹并引發(fā)加重。

綜上所述，Hp感染與人體各系統(tǒng)都有著密切聯(lián)系，但是其具體發(fā)病機(jī)制仍存在爭議，有待更深層次的研究。隨著分子生物學(xué)等技術(shù)進(jìn)展，我們充分相信人們會更加了解Hp，將會進(jìn)一步完善Hp與各個(gè)系統(tǒng)相關(guān)疾病的病因?qū)W理論，更加明確Hp致病的機(jī)制，對Hp感染的治療與預(yù)后提供更有效的治療方案，對于人體疾病預(yù)后具有重要的指導(dǎo)意義。