腦調控機制研究進展及臨床實踐與中醫臟象理論創新＊

黃 燕，孫景波，華 榮，程 驍，鄧敏貞

（廣東省中醫院中醫腦病學重點學科 廣州 510120）

在中醫臟象理論體系中，腦為奇恒之腑，腦由髓匯集而成，故名“髓?！保瑸樵裰巧髟?。腦散動覺之氣，調控臟腑之功能，統轄四肢百骸，開竅于五官九竅。腦之經脈為督脈，統帥諸陽。腦為發令之官，髓為傳令之使，督脈通貫腦髓，腦通過督脈連輸五臟，調控五臟六腑之功能，平衡陰陽，協調氣血津液運行[1]。雖然中醫傳統臟象理論認為，心為君主之官，對五臟六腑的生理功能起主宰作用。但在科學技術已經高度發展的今天，應該重新審視這一理論，梳理和發展中醫臟象理論，使其更好地與當代科學發展成果相結合，更好地指導臨床實踐。

1 神經-內分泌-免疫網絡是腦對臟腑調控作用的重要途徑：

1.1 神經-內分泌-免疫網絡

近年來越來越多的研究證實，神經系統通過其廣泛的外周神經突觸及其分泌的神經遞質和眾多的內分泌激素，甚至還有神經細胞分泌的細胞因子，共同調控著免疫系統的功能；而免疫系統通過免疫細胞產生的多種細胞因子和激素樣物質反饋作用于神經內分泌系統，各系統的細胞表面都有相關受體接受對方傳來的各種信息溝通與聯系?！吧窠?內分泌-免疫網絡”（NEI網絡）的提出從分子水平上整合了機體最重要的三大功能系統的相互調節關系，從而為以微觀分子的活動來認識機體整體功能提供了一個有啟發意義的模式。NEI網絡的提出，說明西醫學在注重微觀局部研究的同時，也逐步走向對機體整體調控的探討，該網絡不僅揭示三大功能系統各自內部分別存在著極其嚴密和精細的調節機制，同時將三者有機結合起來，使其功能活動在時間和空間上嚴密協調，相互制約，整合三大功能系統成為協調統一的調控網絡，并且闡明了三大系統相互聯系的生物學基礎，為從分子水平上認識生命運動的整體性提供了有意義的新的研究模式?？梢姡琋EI網絡的提出與發展打破了傳統西醫學還原淪的束縛，與傳統中醫學提倡的整體系統生命觀可謂不謀而合，殊途同歸[2]。

1.2 藏象學說與NEI網絡

中醫所謂臟腑是超結構的人體功能子系統，是對人體生理功能、病理變化、病證現象的整體概括，每一臟腑都是物質與功能的統一，涉及多個系統組織的部分結構和功能。每一臟既在神經、內分泌、免疫等系統內有所劃分和交叉，通過系統內的結構聯系產生功能的相互作用，同時又通過系統間共有的遞質、激素、細胞因子等信息物質傳遞，對人體各系統、器官細胞進行多層次地相互調節和整合。

中醫藏象學說是通過對人體生理、病理現象的觀察，研究人體各個臟腑的生理功能、病理變化及其相互關系的學說。藏象學說以五臟為中心，臟與其對應的腑形成表里關系，五臟又與形體諸竅聯結成一個整體。藏象學說中的臟腑，不單純是一個解剖學概念，更重要的是概括了人體某一系統的生理和病理學概念。藏象學說中一個臟腑的生理功能，可能包含著現代解剖生理學中幾個臟器的生理功能，而現代解剖生理學中的一個臟器的生理功能，亦可能分散在藏象學說的某幾個臟腑的生理功能之中。五臟生理功能之間的平衡協調，是維持機體內在環境相對恒定的重要環節[3]。同時，通過五臟與形體諸竅的聯系、五臟與精神情志活動的關系，來溝通體內外環境之間的聯系，維系著體內外環境之間的相對平衡協調。

五臟之間各種生理功能活動的相互依存、相互制約和相互協調平衡，主要是以陰陽五行學說的理論為基礎來進行闡釋的。五臟的生理功能，雖然各有專司，但心臟的生理功能是起著主宰作用。心為神之居、血之主，脈之宗，在五行屬火，起著主宰生命活動的作用，故《素問·靈蘭秘典論》曰：“心者，君主之官也，神明出焉”。神有廣義和狹義之分。廣義的神，是指整個人體生命活動的外在表現。狹義的神，即是心所主之神志，是指人的精神、意識、思維活動。人的精神、意識和思維活動不僅是人體生理功能的重要組成部分，又能影響整個人體各方面生理功能的協調平衡。

人的精神、意識和思維活動，是大腦的生理功能，即大腦對外界事物的反映，這在《內經》等文獻中已有所記載。但在中醫學臟象中則將人的精神、意識、思維活動不僅歸屬于五臟，而且主要歸屬于心的生理功能。藏象學說認為人的精神情志和意識思維活動，與五臟的生理活動具有密切的關系。由于五臟的生理活動能夠統率全身整體的生理功能，所以認為大腦的生理功能正常，有賴于五臟生理功能的平衡協調。五臟的功能活動異常，則大腦的精神情志和意識思維活動也必受其影響。反之，精神情志和意識思維活動的失常，也勢必反作用于五臟，從而影響五臟的生理功能。因此，《素問.宣明五氣篇》中所說的：“心藏神、肺藏魄、肝藏魂，脾藏意、腎藏志”，并不是不認識大腦的生理功能，而是進一步把人的精神意識和思維活動加以科學的分類，探討其與各臟生理活動的關系。

2 肝藏象學說與NEI網絡

肝臟最核心的功能就是肝主疏泄，它是調暢全身氣機，推動血和津液運行的一個重要環節。肝主疏泄這一功能實際上就是NEI網絡調節功能的具體體現。肝的疏泄功能主要表現在以下三個方面:

2.1 調暢氣機

氣機，即氣的升降出入運動。機體的臟腑，經絡、器官等的活動，全賴于氣的升降出入運動。肝的疏泄功能正常，則氣機調暢，氣血和調，經絡通利，臟腑、器官等的活動也就正常和諧（這也就是交感副交感內臟自主神經和神經內分泌功能調節正常的內穩態）。

2.2 調暢情志

正常的情志活動，主要依賴于氣血的運常運行，情志異常對機體生理活動的重要影響，也在于干擾正常的氣血運行。肝的疏泄功能正常，則氣機調暢，氣血和調，心情就易于升朗；肝的疏泄功能減退，則肝氣郁結，心情易于抑郁，稍受刺激，即抑郁難解；肝的升泄太過，陽氣升騰而上，則心情易于急躁，稍有刺激，即易于發怒，這是肝的疏泄功能對情志的影響。反之，在反復的持久的情志異常情況下，亦會影響肝的疏泄功能，而導致肝氣郁結，或升泄太過的病理變化（這是高級神經功能的活動表現）。肝臟象研究取得重要發現：肝主疏泄，調暢情志的功能由腦內相關腦區功能活動來實現；肝疏泄失常所致經前期綜合征肝氣逆證、肝氣郁證患者相關腦區功能活動顯著改變。這一重要發現為“肝主疏泄的功能通過腦內相關腦區功能調控而實現”的科學假說提供充分科學證據[4]。

2.3 促進脾胃的運化功能

脾胃的運化功能正常與否的一個極重要環節，是脾的升清與胃的降濁之間是否協調平衡，而肝的疏泄功能，又和脾胃的升降密切相關。肝的疏泄功能正常，是脾胃正常升降的一個重要條件（胃腸神經功能調節）。

肝臟象理論中很大一部分涉及中樞神經系統功能，所以發展肝臟象理論要在中醫陰陽五行理論、臟象理論、氣血津液理論及病機理論指導下，重點梳理和發展肝與腦、髓、骨、脈、膽等奇恒之腑的功能聯系和病理影響理論。奇恒之腑理論是中醫臟象理論系統中最不成熟的一塊，很難融入陰陽五行系統，不能很好地用陰陽五行理論解釋奇恒之腑相互之間的生理功能聯系和病理變化影響[5]。需要發展這些理論，途徑有兩條，一是從中醫理論出發，聯系現代科學技術發展成果，完善肝臟象系統，特別是肝臟象與奇恒之腑的關系理論；二是從臨床出發，總結臨床中出現的奇恒之腑功能異常出現的病證及其治療效應反饋，提煉升華為理論體系[6]。

3 腦調控臟腑經脈氣血理論對血脈病防治的指導意義

我們在臨床實踐中，從腦調控臟腑經脈氣血理論出發，指導血脈病的防治，取得了較好的臨床療效。又在臨床實踐中，不斷總結、梳理和提高腦調控臟腑經脈氣血理論，達到理論與實踐的相互促進和提高。

3.1 從奇恒之腑-脈角度理解血脈病

血脈病是是指氣血運行發生異常，進而出現脈中血液運行阻滯、血脈閉塞引起的一系列疾病。相當于現代醫學的動脈硬化性疾病包括冠心病、腦血管病、腎血管病等。脈是運行血液的通道，其生理功能在于運行血液至全身臟腑組織并發揮營養代謝作用，約束血行，反映全身信息。所謂“脈者血之府”。當脈的生理功能失調時，即會產生病理變化。實證由病邪壅阻或氣血不暢而致；虛證多為脈氣虛陷，氣血不足而成，往往局部會出現不仁、不用等痿廢現象，即氣血不能榮于經脈。在人體雖有心、腦、周圍血管之不同，但作為奇恒之腑的“脈”卻是獨立而統一的臟器，其發病時有共性之處，共同的發病機制、共同的病理機制。

3.2 從腦調控臟腑功能角度防治血脈病

血脈病這類疾病均是供應上述臟器的血管發生了粥樣硬化和局部阻塞而導致心臟或大腦器官病變，以現代醫學角度分析，動脈粥樣硬化是血管性疾病核心問題，動脈粥樣硬化的病機演變與血脈病類似，所以動脈粥樣硬化性疾病屬于血脈病范疇。傳統中醫觀點認為，心腦血管病為血脈瘀滯之病，或氣滯血瘀，或氣虛血瘀，或痰濁瘀血互阻等等，治療上多從行氣、益氣、化痰、活血祛瘀等法治療，忽視了腦對臟腑的調控作用，和對氣血運行的調節作用。腦散動覺之氣，從而感知臟腑經脈之功能狀態，感知陰陽平衡狀態，感知氣血津液之運行狀態。根據臟腑經脈功能狀態和氣血津液運行狀態進行調控，根據陰陽相互消長之狀態調節陰陽平衡。所以，腦調控心主血脈、肺朝百脈、肝疏泄藏血、脾運化統血、腎開合藏精之功能，保持氣血津液運行正常。所以血脈病治療必須調節腦髓功能，使其調控臟腑功能、調節氣血津液運行功能正常，才能達到預期的治療目的[7]。我們從“九五”、“十五”和“十五后期”連續三次主持急性腦血管病中醫藥防治的國家科技攻關項目研究，在急性腦血管病中醫藥防治方案研究中我們發現，通腑醒神治法效果非常明顯，并且該治法獨立于辯證論治之外，任何證型均適用[8]。這引起我們思考，通腑醒神治法是通過NEI網絡對臟腑的調控而發揮作用的。是通過肝調暢氣機，使腑氣得通，氣血逆亂得平，痰濁壅塞得通，三焦運轉恢復正常。如果還是拘泥于中醫理論和辯證論治思路，就不會取得滿意的臨床療效。所以我們在腦調控機制研究成果的啟發下，通過長期臨床實踐，感悟到中醫理論需要創新以滿足臨床發展的需求[9]。

3.3 腦調控血脈病的作用機制研究

我們前期研究證實痰瘀互結病機貫穿心腦血管病的始終，“痰瘀互結，痹塞脈道”是缺血性心腦血管病的核心病機。痰瘀即是病理產物，也是致病因素，兩者往往相互膠結，相兼為病，終致痰瘀互阻、腦髓脈絡不通之病變。罹患心腦血管病之人多年逾四旬，陰氣自半，加上嶺南痰濕之邪，形成因虛致實、因實致虛的惡性循環，最終導致本虛標實之證。且本逾虛而標逾實、標逾實而本逾虛，出現氣虛、陽虛、痰瘀等因素兼挾為患，導致心腦脈痰阻血瘀、腦髓失養、神機失用。以此臨床應用益氣活血化瘀通絡法作為血脈病的治療大法效果良好。但是益氣活血化瘀通絡法治療腦血管病的作用機制是怎樣呢？眾所周知血-腦及血-腦脊液屏障有一道天然屏障稱之為血腦屏障（blood brain barrier，BBB），BBB對于進入大腦的物質，發揮著嚴格的選擇性透過的作用，有效地保證血液與腦組織液間的物質交換能夠健康有序地進行，并憑借這一功能保持著大腦內環境的穩定，維持腦組織正常生理功能和神經系統的正常生理活動。BBB的動態結構在血脈病（如卒中）會發生改變，當發生卒中或缺血時，腦內皮細胞的功能破壞，緊密連接喪失，孔窗增多，腦微血管變薄，基質蛋白和受體的數量顯著下降。星形膠質細胞終足膨脹變大，喪失與血管之間的聯系。血管管腔漏出液體，蛋白和細胞。小膠質細胞被激活，并向血管延伸，而周細胞則離開血管。白細胞通過整合素依賴過程移出內皮性腦微血管，并通過基質金屬蛋白依賴過程移出實質腦微血管。我們得研究顯示顯示益氣活血化瘀通絡法能通過血腦屏障，保護溶栓后血管內皮細胞緊密連接的完整性、減少炎癥細胞-中性粒細胞的聚集，從而減少急性腦梗塞小鼠溶栓后出血轉化，其作用機制可能是通過調控ECM代謝及炎癥細胞的浸潤調控系統MMP/TIMPs，發揮對血腦屏障的保護作用，維持顱內內環境的穩定性。同時發現不但可以顯著降低溶栓后血腦屏障的通透性，而且很好地保護了緊密連接相關蛋白ZO-1和Occludin。同時我們發現益氣活血化瘀通絡治療腦血管病的靶點主要集中在抗氧化，抗炎，抗細胞凋亡，保護內皮細胞功能減輕內皮細胞損傷，抑制膠質細胞反應性，改善血腦屏障損傷等等方面[10-12]。

4 精準醫學與中醫理論創新契機

4.1 精準醫學與中醫體質和證候

提出精準醫學概念的目的就是要進行個體化治療，它的理論核心就是人體之間存在著基因多態性，由于基因多態性的存在，就會有些人容易得腫瘤、有些人容易患心腦血管病、有些人天生長壽、有些人天生羸弱。這就是中醫的體質和證候概念，所以中醫提倡辯證論治，同病可以異治，異病可以同治，本質上就是基于基因多態性的理論。基因多態性使患相同疾病的人出現不同證候特征，也可使患不同疾病的人出現相同證候特征；基因多態性影響個體對藥物的反應性質和作用敏感性，所以必須個體化治療。基因測序、靶向治療等前沿技術在心腦血管病等慢性病領域的應用，正推動著慢性病防控由群體水平向個體水平、分子水平、基因水平發展[13]。所以精準醫學概念的提出對中醫發展是一個契機，中醫很早就有這些理念，只是這些理念太超前，與之同時代的科學技術水平無法提供理論升華的平臺。由于當代科學技術發展，為這一理念提供了可以充分發揮的平臺，才使得中醫證候、體質、辯證論治理論得到飛速發展的契機。

我們認為，雖然精準醫學感念的提出，為中醫理論發展提供了一個良好的契機，但也不能一哄而上，大家都去炒這一感念，而實際沉下去進行深入研究的甚少。要做好頂層設計，集團軍作戰，協同攻關，現代基因技術發展宣告了一個人、幾個人單打獨斗式進行科學研究的終結，協同攻關，甚至是全球合作才能完成諸如基因測序等超大工作量、超級復雜的科研工作。

4.2 從精準醫學角度研究中醫證候的突破口

精準醫學在中醫藥領域研究可瞄準目前影響人類健康最大的疾患，而現代醫學治療手段效果不佳，中醫藥有明顯療效優勢的疾病入手，如心腦血管疾病、自身免疫性疾病等等，從這些疾病的最主要證候入手，這些證候特征要鮮明，和其它證候有明顯的區別。通過基因檢測與傳統檢查項目共同進行這些疾病高危人群篩選、疾病風險評估、疾病預防和預后評估等。通過生物大數據的分析，獲得個體或人群的遺傳健康信息，精準篩選出疾病高危人群和疾病風險因素，為患者提供個性化預防和治療方案，指導心腦血管病等慢性病的早期干預和預后評估。

例如，我們根據既往的臨床研究發現，腦腸肽CCK-8是中樞神經系統中含量最高的神經遞質之一，廣泛存在于人和動物的中樞神經系統和胃腸道，是一種典型的腦腸肽，在中樞神經系統，可拮抗谷氨酸的神經毒性。腦血管病患者血漿CCK-8濃度在急性期顯著升高，在恢復期則有所下降，但仍高于正常水平。而急性腦血管病肝陽上亢證患者血漿腦腸肽CCK-8水平顯著高于非肝陽上亢證患者[14]。說明腦腸肽CCK-8可以用作區別不同證候的生物標記物，從而進行精準的證候辯證。我們和清華大學合作對67例急性腦梗死患者的血標本進行了代謝組學研究。結果顯示，急性腦梗死患者血漿一碳代謝中間產物如半胱氨酸、四氫葉酸等和年齡匹配正常老年組相比，有顯著差異。既往流行病學研究也發現擾亂的一碳代謝與血管、神經變性如腦缺血、早老性癡呆有密切聯系。葉酸在神經形成和保持神經細胞完整性方面具有重要的作用。作為一碳代謝中的輔助因子，葉酸能夠促進同型半胱氨酸轉化為甲硫氨酸。在細胞水平，葉酸缺乏和高同型半胱氨酸血癥存在多種有害作用，包括誘導DNA損害，尿嘧啶錯誤摻入DNA以及改變DNA甲基化模式。研究結果顯示，與年齡匹配正常老年組相比，葉酸含量在腦梗死病例中顯著降低。低葉酸狀態會增加體內活性氧簇（ROS），從而造成體內興奮性中毒以及線粒體機能障礙，最終導致細胞凋亡[15]。這樣選定特定的病種、特定的證候，進行病證結合下的代謝組學研究、基因多態性研究、基因表達譜研究、基因表達調控研究等等，研究這些因素對治療藥物的反應差異和反應敏感性差異，以深化證候、體質和辯證論治理論，發展出與當代科學技術發展相適應的中醫理論體系[16]。

總之，中醫臟象理論是中醫基礎理論的核心理論之一，兩千多年來一直有效地指導著中醫臨床并在臨床實踐中不斷發展和完善。臟象理論主要是以陰陽五行學說為基礎進行闡釋的，而陰陽五行學說有其固有的局限性和不合理成分[17]。發展中醫臟象理論，要充分吸收現代科學技術發展成果，使中醫臟象理論不斷完善和提高，更有效地指導中醫臨床，提高中醫藥對重大疑難疾病的防治水平，為人類健康做出更大的貢獻。