用于治療2型糖尿病的中藥及其代謝組學研究

張素娟，董潔，申利娜

中國糖尿病發病率在過去10年內猛增，由2007年的9.7%上漲到11.6%，因為其并發癥的多發性和嚴重性已導致糖尿病成為危害人類健康的第3大殺手。央視報道：糖尿病趨勢呈爆炸式增長！2017年全球成年人糖尿病患病率為8.8%，到2045年將達到9.9%，其中全球成年人糖尿病患者人數排在前三的國家是中國（1.144億）、印度（7290萬）、美國（3020萬），到2045年，預計排在前三的國家是印度（1.343億）、中國（1.198億）、美國（3560萬），并且中國是老年糖尿病患者最多的國家，95%以上屬于2型尿病。T2DM的發病和遺傳與生存環境相關，目前隨著城市化進程和人們生活方式的不斷改變，糖尿病的發病率將逐漸提高。

傳統中醫藥對2型糖尿病的治療已經積累了寶貴的經驗。《黃帝內經》中把糖尿病典型的“多飲”、“多食”、“多尿”和“體重減輕”癥狀歸于“消渴病”范圍。中醫認為T2DM的發病原因是飲食不節致脾胃受損，脾失健運則水谷精微運化受阻，水濕停聚，釀生痰濁，滋生痰濕與內熱，痰熱內阻發為消渴（T2DM）。在君臣佐使和辨證論治的中醫理論指導下各種中藥材的聯合治療消渴病，許多經典名方和驗方歷經千年實踐檢驗得以傳承。臨床實踐表明，中藥材和中藥復方在調節糖脂代謝、改善胰島素抵抗等方面，由于其治療作用溫和穩定，具有不可替代的競爭優勢。近年來，對代謝產物進行分析的新技術——“代謝組學”的興起為糖尿病的研究開辟了新的思路。本文通過文獻計量和專利分析的方法，從整體角度出發，對用于治療T2DM常用中藥處方、中成藥、藥膳、以及代謝組學研究進行綜述，為開展中藥治療糖尿病的臨床與基礎研究提供科學依據。

1 用于治療T2DM的中醫藥和處方

1.1 常用中藥

通過數據庫、互聯網和文獻資料查詢，共搜集可用于治療T2DM的中藥有54味，其中苦瓜、人參、葛根和黃連臨床應用較多（見表1）。

表1 中醫藥治療T2DM常用中藥

胡黃連 丹參 肉蓯蓉 山茱萸 杜仲 紫衫知母 木香 金櫻子 山藥 天冬 豬籠草

1.2 常用中藥藥對

通過數據庫、互聯網和文獻資料查詢，共搜集可用于治療T2DM的常用藥對有柴胡配黃芪；黃連配干姜；海藻配昆布；黃柏配蒼術；黃連配烏梅；知母配黃柏；石膏配知母；黃芪配梔子等。

1.3 常用處方

通過數據庫、互聯網和文獻資料查詢，共搜集整理了可用于治療T2DM的常用方劑有20個，見表2。

1.4 常用中成藥

通過數據庫、互聯網、文獻資料查詢和臨床咨詢，共搜集常用于治療T2DM的中成藥有74種，其中七味消渴膠囊、玉泉丸、參芪消渴丸、降糖舒片、益津降糖口服液、甘露消渴膠囊為醫院和藥店常用藥，見表3。

表3 中醫藥治療T2DM常用中成藥

化濁輕身顆粒 沙梅消渴膠囊 玉泉丸 維甜美降糖茶十八味訶子利尿膠囊 津力達口服液 玉泉膠囊 芪蛭降糖膠囊十味玉泉膠囊 津力達顆粒 玉泉顆粒 葛芪膠囊十味降糖顆粒 活力源口服液 玉液消渴沖劑 通脈降糖膠囊參精止渴丸 活力源片 玉盤消渴片 金芪降糖片參芪消渴膠囊 消渴丸 玉苓消渴茶 金芪降糖膠囊參精止渴丸（降糖丸） 消渴平片 甘芍消渴片 金芪降糖顆粒參芪消渴顆粒 消渴平膠囊 甘露消渴膠囊 金鱔消渴顆粒參芪降糖片 消渴康顆粒 益津降糖口服液 降糖寧膠囊

參芪降糖膠囊 消渴靈片 益津降糖膠囊 降糖甲片參芪降糖顆粒 消渴靈膠囊 益津降糖顆粒 降糖甲顆粒地骨降糖膠囊 消渴靈顆粒 糖樂膠囊 降糖舒片天芪降糖膠囊 消渴通脈口服液 糖尿靈片 降糖舒膠囊愈三消膠囊 消渴降糖片 糖維膠囊 降糖通脈膠囊振源膠囊 消渴降糖膠囊 糖脈康片 露水草膠囊參芪消渴丸 消糖靈片

1.5 常用藥膳

中醫認為先天稟賦不足是糖尿病發生的基本原因，后天飲食不節、情志失調、房事過度、或過服溫燥藥物等是糖尿病發生的重要條件。長期過食肥甘、醇酒厚味及辛辣刺激食物，損傷脾胃，脾胃運化失司，積于胃中釀成內熱，消谷耗液，津液不足，臟腑經絡皆失濡養而發為糖尿病。針對這種疾病，必須通過科學合理地飲食調節、飲食調養“吃回去”，而中醫藥藥膳治療糖尿病就是具有東方特色的中醫藥養生體系中的飲食療法。通過數據庫、互聯網和文獻資料查詢，共搜集常用于治療T2DM的常用藥膳有21條，見表4。

表4 中醫藥治療T2DM常用藥膳

雄蠶蛾 《民間驗方》 雄蠶蛾：每日 10～15g，水煎服荔枝核 《民間驗方》 荔枝核：每日 15～30g，水煎服蠶繭 《民間驗方》 蠶繭：每日 10 個，小兒減半，水煎服

2 中醫藥治療T2DM代謝組學研究

代謝組學是繼基因組學和蛋白質組學之后新發展起來的一門學科，是通過對某一生物或細胞中相對分子量小于1000的小分子代謝產物進行定性和定量分析，尋找疾病的生物標記物，將提供一種較好的疾病診斷方法的一門新學科。代謝組作為系統生物學的重要組成部分，在臨床醫學領域具有廣泛的應用前景。代謝組學在臨床診斷上將有廣闊的發展前景，無論是在臨床診斷中生物標記物的發現、疾病的病因與病理機制中的研究應用，還是在臨床用藥指導中的應用中都將發揮著重要的作用。而代謝組學所具有的組、群、譜集成分析功能的特點，與中醫藥學的整體觀和辨證思路具有一致性；不同的中醫癥候，其代謝產物圖譜存在著明顯差異，因而代謝組學用于闡明中醫證候的本質規律有明顯優勢，并從代謝網絡變化的角度為中醫癥候的分型提供了科學方法學和技術支撐。

2.1 代謝組學在T2DM發病機制方面研究

T2DM的發病機制與遺傳易感性、環境因素、胰島素抵抗、低度炎癥、不良飲食及生活方式等都有關系，而確切的發病機制仍在研究中。現已有大量的文獻報道，通過代謝組學方法進行T2DM的發病機制。目前普遍認為，胰島素抵抗（IR）是T2DM的主要病因之一，而脂代謝異常所導致的脂肪異常分布、過度堆積則是胰島素抵抗的主要因素。Yang等[1]采用代謝組學方法，通過對血清中脂類代謝產物的分析，表明脂代謝與T2DM之間的密切關系。Li等[2]利用GC-TOF-MS技術結合PCA、PLS-DA等化學計量學方法，通過對實驗組和對照者患者血漿代謝譜的對比分析，結果表明血漿中軟脂酸、亞麻酸、輕基丁酸與糖尿病的發生密切相關。Jin等[3]通過對糖尿病肥胖小鼠血液的NMR譜分析，發現了患病狀態下的葡糖糖代謝途徑，從而進一步證實了糖代謝紊亂是糖尿病發病機制之一。Zhang等[4]通過NMR技術對糖尿病小鼠尿樣中的糖、丙氨酸、乳酸鹽、乙醇、醋酸鹽進行檢測，與正常對照組比，其水平顯著升高，證實糖尿病小鼠中糖代謝、三羧酸循環及微生物代謝的相關途徑與糖尿病發病機制相關。譚斌斌[5]應用競爭性自適應的重加權采樣法（CARS），結合偏最小二乘-線性判別分析法（PLS-LDA）對T2DM患者和健康人進行判別分析，并篩選出三個潛在的生物標記物油酸（OLA）亞麻酸（ALA）和二十碳五烯酸（EPA）。這將為T2DM的臨床診斷、早期治療與預防、合理飲食以及尋找新藥研發的靶點等方面提供新的思路，并為進一步探討T2DM的發病機制提供有用的參考信息。

2.2 代謝組學在T2DM藥物方面研究

采用代謝組學方法不僅可以發現糖尿病患者與健康患者之間代謝物質的差異，找出其潛在的生物標志物，而且在評價藥物對T2DM治療效果方面也有著顯著的效果。糖尿病是一種終身疾病，很難徹底治愈，治療糖尿病的藥物主要有口服降糖西藥、胰島素、中藥三大類。胰島素是治療糖尿病的有效藥物，但是其必須進行皮下注射；臨床上常用的口服糖尿病藥物包括：磺酰脲類（格列吡嗪、格列齊特、格列本脲、格列波脲、格列美脲等）；雙胍類（二甲雙胍）；α糖苷酶抑制劑（阿卡波糖、伏格列波糖）；胰島素增敏劑（羅格列酮、瑞格列奈）和非磺酰脲類促胰島素分泌劑（瑞格列奈）。近年來，代謝組學用于評價中藥治療T2DM的研究報道越來越多。

2.2.1 單味藥治療糖尿病 郭峻杰等[6]采用質譜技術對人參總皂苷治療糖尿病并發癥心肌病大鼠作用機制尿液代謝組學研究，結果實驗組與對照組相比，在尿代謝物譜、血糖、血脂代謝水平上具有顯著差異，揭示人參總皂苷的作用機制與潛在生物標記物、血糖、血脂代謝的調節有關。

韓紅祥等[7]采用超高效液相色譜-串聯四級桿飛行時間質譜聯用技術結合主成分分析技術進行了五味子治療糖尿病并發癥大鼠尿液代謝組學研究，結果尿液中共鑒定出28種潛在生物標記物，并且這些生物標記物主要影響戊糖和葡糖醛酸相互轉化通路、核黃素代謝、泛酸和CoA合成、精氨酸和脯氨酸代謝、腸內菌代謝、嘌呤代謝、Vc代謝膽酸合成、色氨酸代謝等通路，揭示五味子從能量代謝、氨基酸代謝、腸內菌代謝、脂類代謝等各個角度發揮治療糖尿病并發癥的作用。

周元[8]采用超高效液相色譜-串聯四級桿飛行時間質譜技術，從蛋白非酶糖基化抑制活性、α-葡萄糖苷酶抑制活性、脂質過氧化抑制活性三個角度對黃芩、梔子等20多種中藥治療T2DM作用機制進行研究。結果發現了36種潛在的生物標記物，通過生物標記物證實了T2DM引起機體內脂肪酸合成通路、氨基酸代謝通路、膽汁酸、鞘脂類代謝通路及其他物質的代謝變化。

2.2.2 中藥藥對治療糖尿病 門麗慧[9]采用基于UHPLC-Q-TOF-MS技術的代謝組學研究方法，對黃芩和黃芩-梔子藥對治療DN 的作用機制開展研究，黃芩能夠下調空腹血糖、降血脂、抗氧化應激、緩解DN病程發展引起的腎臟病理損傷，降低尿蛋白排泄，表明黃芩具有良好的降糖抗腎臟損傷效果。黃芩-梔子藥對通過調節脂質代謝、苯丙氨酸代謝、色氨酸代謝、花生四烯酸代謝和酪氨酸代謝等通路阻滯DN發生，從代謝組學的角度揭示了黃芩-梔子藥對治療DN的作用機制。

2.2.3 中藥復方治療糖尿病 熊莉華等[10]運用核磁共振（1H-NMR）的代謝組學方法和系統生物學理論法，采用1H-NMR的代謝組學技術結合模式識別方法和統計學方法對雙黃益骨方治療糖尿病骨代謝異常患者的代謝產物差異分析。結果雙黃益骨方治療糖尿病合并骨質代謝異常患者是通過改善機體代謝途徑的紊亂，改善骨合成的原料及調控物質的調控來發揮功效。

李冰濤[11]應用LC-MS-QTOF對血漿中內源性物質檢測，主成分分析（PCA）及數理統計方法分析葛根芩連湯對T2DM模型大鼠血漿整體狀態的影響探索其生物標記物，結論：葛根芩連湯通過對亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸代謝途徑影響治療T2DM，亮氨酸可能是葛根芩連湯治療T2DM的生物標記物，可能是葛根芩連湯治療T2DM作用的靶點。

何百川等人[12]應用代謝組學方法探討化濁解毒方改善T2DM大鼠的糖脂代謝機制，結果：化濁解毒方對高脂飲食加小劑量鏈脲佐菌素誘導的T2DM大鼠血糖、血脂紊亂有明顯的治療作用，發現其改善T2DM大鼠的糖脂代謝與膽汁酸、磷脂等9個代謝物有關，其潛在的作用機制與肝臟內膽汁酸、磷脂、視晶酸等代謝相關。

2.2.4 中成藥治療糖尿病 郝宏錚[13]采用UPLC-MS技術探討了木丹顆粒干預氣虛血瘀證糖尿病周圍神經病變大鼠模型血液代謝組學，結果木丹顆粒通過多種途徑、不同靶點、雙向調節等方式對糖尿病周圍神經病變進行干預治療。不僅能使色氨酸、LPC（20:4）和 PC（36:4）水平顯著升高；同時也使苯丙氨酸、LPC（14:0）、LPC（16:0/0:0）、LPC（0:0/18:0）、LPC（18:0/0:0）、LPC（18:1）、LPC（0:0/18:2）、LPC（18:2/0:0）和膽酸的水平顯著降低。揭示精氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、膽酸及多種LPC等物質可能為糖尿病周圍神經病變氣虛血瘀證大鼠特征性的代謝產物，同時為應用代謝組學方法早期預防和治療糖尿病周圍神經病變提供了新的思路。

高家榮等[14]采用UPLC/QTOF-MS技術結合主成分分析和偏最小二乘法探究了丹蛭降糖膠囊干預后T2DM大鼠尿液內源性代謝物的變化，篩選出15個差異性標志物：甘油單酯、類花生酸類物質、L-苯丙氨酸、鵝去氧膽酸丁二酸酯、異亮氨酸、、類花生酸類物質、2 種 PC 類物質、鵝去氧膽酸琥珀酸、3種LPC類物質、甘油單酯、1中LPE類物質和膽酸。研究表明丹蛭降糖膠囊可以降低T2DM大鼠血糖，修復胰島細胞，其作用機制可能與調節能量代謝、酪氨酸代謝、色氨酸代謝和氧化應激狀態相關。

2.2.5 中藥藥膳治療糖尿病 中藥藥膳在我國發展歷史悠久，早在《黃帝內經》即提出：“凡欲診病，必問飲食居處，治病必求于本，藥以祛之，食以隨之，天食人以五氣，地食人以五味，毒藥攻邪，五谷為養，五果為助，五畜為益，五菜為充，氣味合而服之，以補精益氣”。《金匱要略》中的豬膚湯、當歸生姜羊肉湯、百合雞子黃湯等食療方至今仍常用。目前尚無有關中藥藥膳治療糖尿病的代謝組學相關研究報道。

2.3 代謝組學在糖尿病生物標記物方面研究

采用代謝組學的實驗技術方法和模式識別，從其代謝產物中找到有助于糖尿病診斷、發病機制、治療藥物療效的潛在生物標記物，以便及早診斷與治療。在獲得疾病相關的標志物后，可以將其與機體的病理生理過程相聯系，并結合臨床指標數據，為糖尿病的發病機制研究開辟新的視野和方法。

寧萌等人[15]利用基于UPLC/MS技術的代謝組學平臺對T2DM早期大鼠血清進行分析，發現血清中乳酸等10種物質相較正常組出現了顯著變化，其中乳酸、尿素、甘油、L-異亮氨酸、L-絲氨酸含量顯著上升，氨基丙酸、β-羥基丁酸、磷酸、蘇氨酸、甘油酸含量降低。STZ法構建的T2DM大鼠血清代謝組學發生明顯變化，其中10種物質可能作為糖尿病發生早期的潛在標志物。Karsten等[16]利用代謝組學方法檢測并發現了與腎功能障礙（3-硫酸吲哚酚）、脂質代謝（甘油磷脂，游離脂肪酸）相關的代謝途徑及腸道微生物群落（膽汁酸）的相互作用網絡。

3 前景與展望

中藥作為我國臨床治療的最重要環節之一，也作為我國傳統醫學中不可缺少的一部分，具有很好的應用效果，值得推廣應用。中醫上常將T2DM分為燥熱傷津、陰陽兩虛、脾胃氣虛、氣陰兩虛、陰精虧損、瘀血阻滯6個證型，隨證加減，大多側重采取活血涼血、清熱生津、健脾益氣、滋陰補腎、益氣養陰、溫陽益腎等治則用藥，常見中藥主要有黃芪、山藥、人參、知母、玉米須、麥冬、枸杞子、太子參、牛膝等。

綜上所述，中藥可以通過多種途徑、多個環節、多個靶點來降低血糖，不同中藥治療T2DM的作用機制不同，代謝組學應用于臨床和科研方面具有巨大的潛力與市場價值。此外，T2DM飲食控制是T2DM治療過程中的基本措施之一，也是其他方法治療成敗的關鍵因素。因此，通過代謝組學對中藥治療T2DM作用機制的學習，將其與T2DM飲食護理相結合，研制具有中醫特色的藥膳處方，開展較大規模的療效評價研究，對臨床應用具有重要指導意義。