外科手術圍術期鎮痛的研究進展

謝志進 綜述，方 躍 審校

(1.成都市第七人民醫院骨科，四川 成都 610041；2.四川大學華西醫院骨科，四川 成都 610041)

疼痛是由實際的或潛在的組織損傷引起的一種不愉快的感覺和情感經歷。急性術后疼痛通常是由機械、化學和熱刺激等因素引起，合并有組織損害的急性疼痛信號啟動外周和中樞疼痛通路。嚴重的急性疼痛還可能轉化為慢性疼痛。盡管外科技術不斷進步，麻醉的安全性也不斷提高，但仍有大量比例的患者在術后沒有得到充分的鎮痛。持續有效地管理好術后疼痛會使患者明顯受益，也會使手術和麻醉變得更安全。現在，人們越來越重視改善術后疼痛的控制措施，重點方向是對疼痛的良好控制和減少毒麻藥品的使用，因此，多模式鎮痛、預防性鎮痛和個體化鎮痛可能會變得更加普遍。

1 多模式鎮痛(multimodal analgesia，MMA)

MMA被定義為不同的止痛藥物和止痛技術相結合，通過不同的機制，引起鎮痛效果相加或協同鎮痛，同時又可以降低不良反應的鎮痛方法。許多不同的MMA方式在文獻中已被提及，并達成共識。美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)急性術后疼痛管理小組也建議臨床醫師在圍術期盡可能使用MMA[1]。

圍手術期疼痛可能導致神經敏感，從而導致持久的術后疼痛，因此，恰當的控制急性疼痛對患者短期和長期的治療結果很重要，MMA技術通過經由中樞神經系統的轉導、傳輸、調制和感知等各種途徑協助控制急性疼痛，并試圖預防神經致敏所致的可能的術后持續性疼痛，經廣泛證實是有益的。多種藥物與多種作用途徑相結合的鎮痛是MMA的基石。

1.1MMA的種類MMA通過互補機制作用于疼痛傳導路徑上的多個位點來優化疼痛的控制效果[2]，其方式包括藥物和非藥物干預，其中藥物方面包括傳統止痛劑(如局部麻醉劑，對乙酰氨基酚、非甾體類抗炎藥、阿片類藥物)和非傳統藥物(如抗驚厥藥物、N-甲基-D-門冬氨酸受體拮抗劑[NMDA]、α-2腎上腺素能受體激動劑、抗抑郁藥)，給藥途徑則包括局部、神經周圍、硬膜外腔、蛛網膜下腔、靜脈以及消化道等。非藥物干預包括經皮神經電刺激、認知行為療法、針灸、按摩、熱療、冷療等方法，它們各有不同的詢證醫學推薦等級。

1.2傳統的止痛劑傳統止痛劑通過不同的作用機制在疼痛傳導路徑上的多個位點起作用。局部麻醉藥物通過與神經細胞膜上鈉通道內側的受體結合，改變鈉通道蛋白構象，使Na通道失活并阻止內流，由此阻斷了神經沖動的傳導，這種機制在局部(傷處)和中心(如靜脈，神經阻滯、硬膜外)使用都可以發揮作用[3]；對乙酰氨基酚抑制中樞神經系統的前列腺素合成，在外周神經系統也有輕度抗炎作用；非甾體抗炎藥在外周和中樞都可以通過抑制環氧化酶來阻斷前列腺素的合成；阿片類藥物具有多位點的作用效應[4]：在大腦中，阿片類藥物激活下行疼痛抑制因子，在外周，它們通過減少炎性產物的釋放發揮作用，在脊髓，阿片類藥物減少突觸前鈣和鈉流入，減少刺激性氨基酸(如P物質)的產生和釋放，還可以減少突觸后興奮性。

相對于單獨使用非甾體抗炎藥或阿片類藥物，聯合使用兩類藥物可以達到更佳的術后鎮痛效果。例如，患者圍手術期聯合使用非甾體抗炎藥酮咯酸和阿片類藥物比不使用酮咯酸在術后第一個24小時疼痛強度可顯著降低，同時也可以發現兩組術后嗎啡等效藥物用量存在顯著差異[5]。

1.3非傳統止痛劑一些其他類別的藥物，它們雖不是傳統意義上的止痛劑，但仍可用于多模式鎮痛的管理，這些藥物可以通過各種作用機制改變神經系統的轉導、傳輸、調制和感知。抗驚厥藥物，比如加巴噴丁，通過阻斷鈉通道抑制高頻神經元活動，來降低神經元的過度興奮[6]；門冬氨酸受體拮抗劑，比如氯胺酮，競爭性結合NMDA受體，從而抑制谷氨酸激活，而谷氨酸是一種分布于脊髓背角的刺激性氨基酸，它可以激活初級傳入神經元[7]；α-2腎上腺素能受體激動劑，比如可樂定，作用于脊髓下行疼痛通路，激活受體刺激乙酰膽堿釋放，而在上行疼痛通路，它可以抑制P物質釋放，P物質是一種由初級傳入神經釋放的神經肽或神經遞質，它結合到脊髓后角的次級神經元并產生動作電位，因此，如果能抑制P物質的釋放就可以減少疼痛的傳導[8]；抗抑郁藥物，比如度洛西汀，在下行疼痛通路抑制突觸前神經元對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，這些神經遞質對內源性的阿片系統產生作用，提高疼痛的閾值，并能阻止受損神經發出神經沖動，從而抑制疼痛[9]。

1.4非藥物干預非藥物干預措施是圍手術期多模式疼痛管理計劃的重要組成部分。它通過不同的機制和作用位點來緩解術后疼痛，這些干預措施作為圍術期多模式鎮痛的一部分其有效性已被證實：經皮神經電刺激被認為通過激活阿片受體從而激活下行疼痛通路，通過刺激Aβ神經纖維來降低中樞興奮性和疼痛感知[10]；認知行為療法，如術中暗示，放松法，引導想象，催眠，已被證明對于術后疼痛、止痛劑使用量以及焦慮的治療都有一些積極的影響。雖然這些治療的作用機制還不清楚，但是它們是無創，也不具有重大風險[11]。

其他非藥物干預措施，如針灸、按摩、熱療、冷療和觸摸療法被認為是安全的，但其作用機制尚未完全確定，也還缺乏對于緩解術后疼痛所能起到益處的證據，在實施治療前應充分考慮設備投入、治療時間消耗、同比低效率等成本問題。

1.5MMA和藥物之間的相互作用MMA和多重用藥是兩個容易混淆但又截然不同的概念，這可能導致人們對MMA的安全性和有效性的質疑。多模式的方法強調對鎮痛方式的合理選擇與搭配，至少選用兩種不同類別的藥物或不同作用機制的療法，而多重用藥的處方質量都比較差[12]。所以，應盡量避免多重用藥，因為適當和安全的處方需要盡可能少地使用藥物，以減少潛在的藥物相互之間的不良反應(drug-drug interactions，DDIs)。比如，同時使用兩種非甾體類抗炎藥(NSAIDs)用于止痛，就是屬于不合理的多重用藥，在這種情況下，醫生必須特別小心患者胃腸道和急性腎功衰的風險增加。

阿片類藥物是當發生中到重度疼痛時的鎮痛金標準，大多數阿片類藥物通過細胞色素P450酶系統代謝，這個系統代謝超過半數的藥物。當使用一種藥物導致另一種藥物的吸收、分布、代謝和(或)清除時會發生藥代動力學方面的相互作用[13]，包括阿片類藥物在內的藥代動力學相互作用可能導致鎮痛效果減弱和藥物毒性減小。

同時，藥效學相互作用(例如同時服用阿片類藥物和苯二氮卓類藥物產生的鎮靜作用)是改變一個或兩個僅有濃度變化而沒有藥代動力學改變的藥物反應曲線的結果[14]。大約26%的使用阿片類藥物治療慢性非癌痛病癥的患者存在藥效學方面的相互作用，年齡在45～54歲的患者有更高的這種風險[15]，每個額外的處方都會增加患者此種風險，然而，相對于MMA的獲益來說，即使這種風險存在，多模式的方式仍舊值得推薦，但人們應該注意藥代動力學和藥效學相互作用的可能性，并相應監控患者的不良反應。

2 預防性鎮痛

超前鎮痛的概念最早是由Crile在1913年首先提出的，他基于臨床觀察的假定認為：在外科操作之前進行的疼痛干預措施會比術后進行的鎮痛干預更為有效。隨后的實驗證據表明，超前鎮痛可能會減少或防止神經生理學和生物化學方面的有害因子向中樞神經系統的輸入，這樣能減少傷害性刺激(例如外科手術)對人體的影響。

現在，超前鎮痛的概念正逐步被預防性鎮痛所取代，因為超前鎮痛所涵蓋的時間及方式比較單一。預防性鎮痛則是一種在組織損傷發生之前進行的以達到預防外周及中樞神經系統敏化的鎮痛方式，引起術后疼痛的因素除了與手術操作本身有關，圍術期的各種長期、短期傷害性刺激如腫脹、炎癥反應、引流管刺激及功能鍛煉引起的機械性變化等因素同樣會導致術后疼痛，因此，預防性鎮痛在時間上更強調是全程的、足夠時間的，它是一種覆蓋術前、術中、術后的有效鎮痛手段[16]。通過減輕神經系統敏化，預防性鎮痛被認為可以減少術后感覺過敏及感覺異常的發病率，還可以減少術后痛的嚴重程度及持續時間。

2.1NSAIDs在預防性鎮痛中的作用阿片類藥物和NSAIDs聯合應用于圍術期鎮痛已有數十年的歷史，早期的研究只是簡單地報道了鎮痛效果，而后期的研究特別評估了阿片類藥物的節約效應：靜脈注射賴氨酸乙酰水楊酸可減少術后病人約一半的阿片類藥物需求，也減少了相應的鎮靜藥用量[17]；預先服用吲哚美辛的開腹手術患者，其術后疼痛感更低，對嗎啡需求量也更小，而與服用安慰劑的患者相比，具有更少的呼吸抑制作用[18]。

近年來的研究已經確定了NSAIDs藥物的圍術期鎮痛功效和阿片類節約效應，而使用NSAIDs藥物預防性鎮痛的意義還在于它們的外圍和中樞作用機制，這些藥物通過抑制環氧化酶(COX-1和COX-2)，使前列腺素的產生減少，前列腺素是機體產生的可以完成一系列化學及生物學功能的基本化學物質，通過抑制外圍和中樞的前列腺素產生，就可以發揮控制炎癥、血管舒張、減緩疼痛、抑制發熱的作用。但由于普通NSAIDs藥物對凝血功能及胃腸道的風險相對較高，其在圍術期的應用已有被選擇性COX-2抑制劑所取代的趨勢。

2.2選擇性COX-2抑制劑在預防性鎮痛中的作用

外科創傷導致的痛覺過敏可以引起COX-2酶的激活，這將會增加外周傷害感受器的敏感性[19]。傳統NSAIDs藥物同時抑制COX-1和COX-2酶，從而達到緩解疼痛和控制炎癥的效果，但這可能帶來對血小板正常功能的抑制和胃腸道毒性。從這點來看，選擇性COX-2抑制劑對于術后疼痛管理似乎是一個很好的選擇。目前常用的選擇性COX-2抑制劑包括塞來昔布、依托考昔和帕瑞昔布，研究表明，COX-2抑制劑用作預防性鎮痛可以減少術后疼痛和減少阿片類藥物的整體使用量[20]。不過，與NSAIDs相比，COX-2抑制劑的最主要優勢體現在它幾乎不影響血小板功能和對胃腸道有更多的保護，因此這對圍術期用藥管理是很有益的。

LU等[21]通過在肺癌手術患者中設立實驗組和對照組來研究帕瑞昔布的預防性鎮痛作用，結果發現，實驗組明顯具有預防性鎮痛作用，并且還能減少圍術期焦慮的發生；Sun等[22]將塞來昔布應用于腹腔鏡手術的超前鎮痛的研究指出：塞來昔布超前鎮痛可有效控制腹腔鏡術后疼痛，并可以顯著減少術后追加鎮痛藥物的需求；Boonriong等[23]的一項研究則提示依托考昔對術后疼痛具有確定性的預防作用。

上述研究提示，圍術期使用COX-2抑制劑對于手術后疼痛、阿片類藥物用量及住院時間的長短都是有積極意義的。未來的研究重點應該集中在如何選擇最佳適應人群，何時是最佳給藥時間，哪種用藥計劃能夠最好的將疼痛維持在一個可控范圍內并可抑制慢性疼痛的產生，怎樣使用可以獲得最佳的成本效益。

3 個體化鎮痛

術后鎮痛藥物的種類和鎮痛方法的選擇可能會存在極大的個體差異。如果患者對治療非常敏感或者不敏感，那么出現藥物不良反應或者疼痛控制不佳的風險將明顯加大。個體化用藥應該被理解為是一種根據每一個體的鎮痛代謝基因和疼痛敏感度來制定具體鎮痛措施的管理方案[24]。

藥物基因學研究單個基因中等位基因差異帶來的影響和特定藥物反應的相關可變性。基因變異與異常的止痛劑代謝表型有關，藥效學和藥代動力學的基因變異可能有助于在術前判斷患者術后疼痛的風險和鎮痛不良反應。例如，在2012年8月，由于出現了數例死亡病例，美國食品和藥物管理局(FDA)對兒童扁桃腺切除手術時使用可待因鎮痛的處方行為發出警告[25]，經調查，這些患兒的死亡原因是由于自身CYP2D6基因的遺傳變異，導致可待因向嗎啡的超速代謝，最終達到了嗎啡的中毒水平。可以發現，基因變異能影響藥物效力并增加術后使用止痛劑和多模式鎮痛的危險性，因此，通過基因檢測來優化治療明顯具有其合理性[26]。

當然，還需要更多的臨床研究來確定這些與導致疼痛和鎮痛反應相關聯的基因，以及它們與手術病人的相關性，這些研究將會推動個性化用藥的發展。目前的基因學發展速度非常迅猛，可能很快就會有關于疼痛敏感性和藥物遺傳學的發現被應用于臨床實踐[27]。

4 展望

目前，MMA的方法是減輕手術后疼痛的較好選擇，通過使用至少兩類的止痛藥物和(或)非藥物療法，臨床醫師能夠在疼痛路徑上的不同位點，針對不同的疼痛機制施以治療。而預防性鎮痛通過提前給藥防止了外周及中樞神經系統的敏化，因而明顯降低了術后疼痛程度并降低了鎮痛藥物用量。這些治療方式的選擇在今后將隨著對疼痛基因、遺傳藥理學和藥物基因學的深入研究變得更加個性化。在未來，術前的基因檢測可能成為常態，這種方法將有助于從基因適配、個體化用藥方面指導臨床醫生更好地管理病人的術后疼痛，而不是讓病人去經歷這些鎮痛不足的帶來的反應及后果[27]。而MMA可能會被個體化用藥的方法所取代，臨床醫生應該做好通過基因學來指導臨床用藥的準備[28]。