警惕阿奇霉素應用的心臟副作用

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

大環內酯類藥物是由鏈霉菌產生的一類弱堿性抗生素，包含紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。這類藥物價廉、抗菌譜較廣，副作用少。其中阿奇霉素因胃腸道副作用小，受到患者及醫務人員喜愛。這類藥物對于心臟的不良反應，文獻報道較少，近年來我院僅遇到一例。

病例

患者，男性，34歲，以往體健。因三天前發熱、咽痛，自己認為是感冒，自行服用感冒沖劑、白加黑、頭孢霉素治療，未見好轉，前往當地社區醫院看病。做胸片示雙側肺紋理重，白血球高，醫生給予頭孢霉素靜點和清咽利喉、橘紅丸等藥物治療，三天后發熱、咽痛好轉，仍咳嗽，復查白血球正常。醫生停止靜點頭孢霉素，改用阿奇霉素口服治療。患者服用阿奇霉素第三天感到心悸、氣短、胸悶，做心電圖示頻繁室性早搏、呈三聯律，隨即以心肌炎待診收入院。查心肌酶譜正常、血生化檢測正常，做心臟動態心電圖示頻繁室性早搏，時呈三聯律，可見短陣室性心動過速，24h室性早搏達7621，做超聲心動圖未見異常。入院第二天停用阿奇霉素后患者心悸、氣短、胸悶癥狀明顯好轉，床旁心電圖監測偶見室性早搏。第五天床旁心電圖監測又見頻繁室性早搏，患者又感到心悸、氣短、胸悶。細致檢查后無異常發現，我院治療方案也沒有更改，患者陳述他還有幾片阿奇霉素，自行服用。于是可確認阿奇霉素是患者發生室性心律失常的罪魁禍首，經停服阿奇霉素后患者再未發生心律失常。細致分析患者系列心電圖發現，發生室性心律失常時心電圖QT間期有所延長（0.44s），未發生室性心律失常時心電圖QT間期正常。

教訓

以往對于阿奇霉素的副作用只認識到有過敏、皮疹及胃腸道反應，對于心臟毒性反應認識不足，該患者應用頭孢霉素后白血球恢復正常，也不發熱，病情好轉，更改抗生素是對的。但是服用阿奇霉素后患者發生心悸、氣短、胸悶癥狀認識不足，做心電圖示頻繁室性早搏，認為是心肌炎可能性。入院觀察期間停用阿奇霉素后室性心律失常明顯好轉，如果是心肌炎也不能夠好轉如此迅速，此時應該考慮有無其他因素所致。第五天患者有出現室性心律失常，問其原因方才明白是阿奇霉素惹的禍。細致分析心電圖十分重要，尤其是對于發生室性心律失常前后心電圖QT間期測量是十分重要的，這有益于臨床判斷室性心律失常發生的因素。

阿奇霉素對心臟的毒副作用

復習文獻，大環內酯類藥物心血管系統不良反應可有低血壓、心律不齊、室性心律失常。文獻報道大環內酯類藥物引起的室性心律失常最多見是紅霉素，其后是阿奇霉素。大環內酯類藥物致QT間期延長的電生理機制為：①通過阻滯Ikr通道，延長動作電位時間，從而使得QT間期延長，這一效應隨藥物濃度的增加而增強。②通過與CYP3A4結合，抑制同樣通過CYP3A4代謝的藥物（特非那定、阿司咪唑、西沙必利、丙吡胺）的代謝，使這一類本身具有延長QT間期作用的藥物的血藥濃度升高，從而進一步使QT間期延長。臨床實踐表明給藥途徑對患者有明顯影響，如靜脈注射紅霉素會引起QT間期增加46ms以上，而口服紅霉素只增加14ms。1/5的患者有電解質紊亂，其中28%表現為低鎂或低鉀。1/4的患者有腎功能不全、心動過緩，和/或使用抗心律失常藥物。近半數抗生素誘發的QT間期延長被認為與藥物相互作用有關。藥物相互作用主要是抗生素與胺碘酮或安定類藥物的作用。FDA指出，具有阿奇霉素致心律失常風險的患者有：已存在QT間期延長、低血鉀、低血鎂和心率異常減慢，或服用抗心律失常藥物的患者。老年患者和心臟病患者也可能更容易出現阿奇霉素致心律失常的不良反應。FDA于2012年3月修改阿奇霉素緩釋口服混懸劑藥品說明書的警告和注意事項，增加關于QT間期延長風險的信息。2015年3月12日，FDA再次發出警告，并更新阿奇霉素的藥品標簽。克拉霉素和紅霉素的藥品說明書警示部分中也包含關于QT間期延長的信息。FDA建議醫務人員在處方或給予抗菌藥物治療時，應了解患者有無發生QT間期延長和心律失常的潛在風險。