4-喹唑酮的合成研究進展

安瑩瑩，陳 震

(泰山醫學院 化學與制藥工程學院，山東 泰安 271000)

4-喹唑酮(4(3H)-Quinazolone)又稱為4-羥基喹唑啉、喹唑啉-4-酮，喹唑啉酮，CAS號：491-36-1。該化合物是抗心律失常藥常咯啉(Pyrozoline)的中間體，還是殺螨劑喹螨醚(Fenazaquin)的中間體[1-2]。在抗癌藥物艾代拉利司(Idelalisib)、抗真菌藥物阿巴康唑(Albaconazole)等藥物中也都含有4-喹唑酮結構[3-4]。該結構廣泛存在于生物堿中，喹唑啉酮的核心結構單元組成了大約150多種天然存在的生物堿[5]。該結構有三種互變異構體，研究表明結構式1是氣相中和水中最穩定的形式[6]。

4-喹唑酮的三種互變異構體

盡管4-喹唑酮結構單元較小，但由于4-喹唑酮及其多種衍生物都具有廣泛的生物活性，因此激起了化學和藥學工作者們的研究興趣。含有4-喹唑酮環結構的物質被發現有多種生物活性，如，抗腫瘤、抗菌、抗結核、抗驚厥、抗過敏、抗瘧疾、抗病毒、抗氧化劑、抗炎、止痛、肌肉松弛劑、鎮靜、利尿、中樞神經系統抑制劑活性等等[7-8]。在殺菌、除草以及滅蟲試劑中，4-喹唑酮的基本結構也已經形成了一種重要的藥效基團。4-喹唑酮及其衍生物的合成及生物活性研究一直是化學和藥學的一個熱門領域[9-10]。

4-喹唑酮的合成方法有多種，從生產成本上來看以4-氯喹唑啉和4-三氯甲基喹唑啉、聯二喹唑啉這些為原料的合成路線明顯不合適。以鄰氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸酯、鄰氨基苯甲酰胺為原料的合成方法是生產成本上較為合適的方法。這些方法主要有以下7種。

1 鄰氨基苯甲酸和甲酰胺反應[11-13]

該反應一般使用過量的甲酰胺和鄰氨基苯甲酸在120～170℃下反應數小時，再將反應混合物冷卻至室溫，得到白色沉淀，過濾，用水洗滌除去過量的甲酰胺并干燥。甲酰胺既是反應物也是反應中的溶劑。反應產率47%～80%。

2 鄰氨基苯甲酸和金試劑(Gold's reagent)反應[14]

該反應操作為在氮氣保護下向氫化鈉和鄰氨基苯甲酸的二噁烷溶液中分批加入金試劑，再回流過夜，冷卻至室溫后再加入甲醇和冰醋酸再回流反應3h。金試劑又名[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]亞甲基〗二甲胺鹽酸鹽，該試劑價格昂貴。且該反應產率只有48%，很顯然該反應不適合工業生產使用。

3 鄰氨基苯甲酸酯和醋酸甲脒反應[5]

該方法將2-氨基苯甲酸乙酯和過量的醋酸甲脒在甲氧基乙醇中的溶液回流17h后，再加入第二部分醋酸甲脒再繼續回流7h。然后將混合物冷卻，真空除去溶劑。將殘余物溶于飽和的NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。將有機層合并，用飽和NaHCO3溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到所需化合物，該反應收率91%。但該反應使用的醋酸甲脒價格遠遠高于甲酰胺，生產成本較高。

4 鄰氨基苯甲酸酯和甲酰胺反應[16-17]

該方法可以用鄰氨基苯甲酸酯和甲酰胺在甲酸或DMF中回流7～12h后制得，相關文獻中沒有給出該反應的收率。從反應機理的角度進行分析此方法與鄰氨基苯甲酸和甲酰胺反應較為相似，收率應當較為接近。

5 鄰氨基苯甲酸酯和原酸酯及乙酸銨反應[18-19]

該方法用鄰氨基苯甲酸酯和兩倍量的原甲酸酯、兩倍量的醋酸銨在甲醇、乙腈等溶劑中加熱反應3h，反應收率可達90%以上。該方法也可以用來合成4-喹唑酮的衍生物。但該反應和鄰氨基苯甲酸酯和甲酰胺的反應相比較，使用了原甲酸酯和醋酸銨兩種試劑來代替甲酰胺，顯然成本較高。

6 鄰氨基苯甲酰胺和醛反應[20]

該反應用鄰氨基苯甲酰胺和甲醛在FeCl3的水溶液中于密封體系內100℃反應16h，收率37%[20]。該方法制備4-喹唑酮收率不高，但是將甲醛改為其他芳香醛，可以制得4-喹唑酮的一些衍生物，反應收率較好，反應可在DMSO溶劑中進行，120℃反應4h即可[9]。使用該方法制備4-喹唑酮衍生物的文獻也較多，反應方法也較為可靠[21]。

7 鄰氨基苯甲酰胺和甲酸反應[22]

Rahimjzadeh等使用等物質的量的2-氨基苯甲酰胺和羧酸在加熱或微波作用下反應，反應收率可達90%以上。微波作用下反應3min即可，而回流反應需要8h。該反應的機理可能是甲酸先和苯環上的氨基作用生成仲酰胺，伯酰胺上的氨基再和仲酰胺上的羰基加成后脫水得產物。由于微波反應在工業上的應用還存在一些技術性的問題，該反應應用不廣。也可以使用2-氨基苯甲腈在酸性條件下和甲酸反應來獲得4-喹唑酮，此反應原理和本反應相同，氰基可在反應中轉化為酰胺，但2-氨基苯甲腈價格昂貴，顯然不適合生產上使用。

從上述分析我們可以看出方法1、4成本較為低廉，適合用來工業合成4-喹唑酮，由于鄰氨基苯甲酸為管制化學品，鄰氨基苯甲酸甲酯比鄰氨基苯甲酸更容易購得，在實驗室合成4-喹唑酮用鄰氨基苯甲酸甲酯和甲酰胺反應更為方便。在合成4-喹唑酮的2位取代的衍生物時使用鄰氨基苯甲酰胺和醛反應使用的較多，收率也較高。

[1] 王 翔,湯承浩,蔣向輝,等.喹唑啉衍生物的合成及農藥生物活性研究進展[J].農藥學學報, 2017,19(2) :131-151.

[2] 嵇汝運.改造與創新——論改造中草藥成分的化學結構以開發創新藥物[J].中國處方藥,2003,(1):36-39.

[3] 李 嬋,宋少潔,胡煜堃,等.抗真菌藥阿巴康唑的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2017,27(1):35-39.

[4] 張保寅,楚朋飛,姚 凱,等.抗腫瘤藥idelalisib的合成工藝研究[J].中國藥物化學雜志, 2016,26(3):182-184.

[5] 魏海東.4(3H)-喹唑啉酮的綠色合成與結構分析[D].四川:成都理工大學,2015.

[6] Polat T, Yurdakul S. Structure and vibrational assignment of tautomerism of 4-hydroxyquinazoline in gaseous and aqueous phases[J].Journal of Molecular Structure,2011,1001:16-22.

[7] 李鵬程,劉 剛，曹 琨,等.喹唑啉類化合物抗癌活性研究進展[J].中國藥學雜志,2016,51(11):867-874.

[8] He Liwei, Fan Fangtian, Hou Xianbang, et al. 4(3H)-Quinazolone regulates innate immune signaling upon respiratory syncytial virus infection by moderately inhibiting the RIG-1 pathway in RAW264.7 cell[J].International Immunopharmacology,2017,52:245-252.

[9] 孫佳婧,周利凱,譚官海,等.喹唑啉-4-酮衍生物的合成及抗腫瘤活性[J].有機化學,2017,37:455-461.

[10] Patel R V,Kumari P,Rajani D P,et al.Discovery of 2-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl amino)-4-(4-quinazolinyloxy)-6-piperazinyl(piperidinyl)-s-triazines as potential antibacterial agents[J].Medicinal Chemistry Research,2012,21(12):4177-4192.

[11] Pitta E, Balabon O,Rogacki M K,et al.Differential characterization using readily accessible NMR experiments of novel N-and O-alkylated quinolin-4-ol,1,5-naphthyridin-4-ol and quinazolin-4-ol derivatives with antimycobacterial activity [J].European Journal of Medicinal Chemistry,2017,125:890-901.

[12] Sinha G K,Pandey B,Sinha A.Synthesis of some nitrogen mustrads (Quinazoline series) [J].Oriental Journal of Chemistry,2010,26(4):1401-1406.

[13] Ouyang Guiping,Zhang Peiquan, Xu Gangfang, et al.Synthesis and Antifungal Bioactivities of 3-Alkylquinazolin- 4-one Derivatives[J].Molecules,2006,11(6):383-392.

[14] Gupton J T,Correia K F,Hertel G R.The reactions of ortho aminobenzoic acids with gold's reagent:a two atom Lynch Pin Transformation[J].Synthetic Communications,1984,14(11):1013-1026.

[15] AGIOS PHARMACEUTICALS INC,POPOVICI-MULLER Janeta,ZAHLER Robert,et al.Therapeutic compounds and compositions:US,2014,139,144[P].2013-03-15.

[16] Sun Jian,Li Dongdong,Li Jingran,et al.Design,synthesis,biological evaluation, and molecular modeling study of 4-alkoxyquinazoline derivatives as potential VEGFR2 kinase inhibitors[J].Organic and Biomolecular Chemistry,2013,11(44):7676-7686.

[17] Rao Guowu,Xu Gengjie,Wang Jian,et al.Synthesis, antitumor evaluation and docking study of novel 4-anilinoquinazoline derivatives as potential epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors[J].Chem med chem,2013,8(6):928-933.

[18] Nishino S，Hirotsu K，Shima H，et al.Process for producing quinazolin-4-one derivative:US,8,367,824[P].2013-02-05.

[19] Scheiner P,Frank L,Giusti I,et al.1,3,4-Benzotriazepinones.Formation and rearrangement[J].Journal of Heterocyclic Chemistry,1984,vol.21(6):1817-1824.

[20] Gutiérrez-Bonetlvaro,Remeur Camille,Matsui Jennifer K,et al.Late-stage C-H alkylation of heterocycles and 1,4-quinones via oxidative homolysis of 1,4-dihydropyridines[J].Journal of the American Chemical Society,2017,139(35):12251-12258.

[21] Abdel-Jalil R J，Volter W，Saeed M.A novel method for the synthesis of 4(3H)‐quinazolinones[J].Tetrahedron Letters,2004,45(17):3475-3476.

[22] Rahimjzadeh M,Tavallai Z,Bakavoli M.Microwave irradiation in solvent-free conditions:Preparation of 2-substituted-4(3H)quinazolinones by heterocyclisation of 2-aminobenzamide with carboxylic acids[J].Indian journal of Chemistry,2004, 438:679-681.