鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平治療血管性癡呆效果觀察

張丹丹，羅勇，張祖余，姚姍，周靜

(遵義市第一人民醫院，貴州遵義563000)

血管性癡呆(VaD)是指各種腦血管疾病導致的腦部缺血缺氧而發生的獲得性智能損害綜合征，主要病變部位在大腦海馬區和基底核，表現為判斷力、記憶力、語言功能等認知、自理和生活能力下降，并且呈慢性進行性加重[1]。VaD在我國的患病率約為324/10萬，嚴重危害人們的身心健康[2]。尼莫地平作為一種鈣離子拮抗劑在治療輕中度VaD方面取得了良好效果，鹽酸多奈哌齊臨床上主要用于治療阿爾茨海默病、輕度帕金森病等的認知功能損害[3]。2014年3月～2016年3月，我們采用鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平治療VaD 患者76例，系統評價其臨床療效，并對患者認知功能、癡呆程度及日常生活能力的影響進行分析?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①符合2002年中華醫學會神經病學分會制定的VaD診斷標準；②經MRI明確有一個或多個缺血病灶；③缺血性腦卒中后3個月出現癡呆；④Hachinski缺血指數量表(HIS)評分≥7分；⑤精神狀態簡易量表(MMSE)評分≤24分；⑥排除其他原因導致的癡呆(如阿爾茨海默病、路易體癡呆、額顳葉癡呆、混合性癡呆)，或伴有嚴重神經功能缺損(如失語)，以及合并嚴重肝、心、腎功能損害等。選擇遵義市第一人民醫院住院治療的VaD患者152例，將其按隨機數字表法分為兩組各76例。觀察組男42例、女34例，年齡(65.7±8.6)歲，受教育年限 (7.9±3.7)年，癡呆程度輕度(MMSE評分≥21分)31例、中度(10分≤MMSE評分<21分)45例；對照組男45例、女31例，年齡(67.3±9.5)歲，受教育年限 (8.0±4.3)年，癡呆程度輕度33例、中度43例。兩組年齡、性別、受教育年限以及癡呆程度等一般資料比較，差異無統計學意義(P均>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均按照腦血管病二級預防進行常規治療，對照組給予尼莫地平(四川科倫藥業股份有限公司，國藥準字H20003010)30 mg，3次/d；觀察組在此基礎上加用鹽酸多奈哌齊[衛材(中國)藥業有限公司，國藥準字 H20050978 ]5 mg，每晚1次。連續服用8周。

1.3 臨床效果評價方法 治療前及治療后第4、8周，分別采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)及MMSE評價患者的認知功能，采用臨床癡呆量表(CDR)評價患者的癡呆程度，采用日常生活活動能力量表(ADL)評價患者的日常生活自理能力。臨床療效：治療后第8周MMSE評分較治療前改善>20%為顯效、改善10%～20%為有效、不足10%為無效[4]。治療期間，觀察并記錄不良反應情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。兩組臨床療效、不良反應比較采用χ2檢驗，兩組MMSE、MoCA、CDR、ADL評分比較采用單因素方差分析或t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組中顯效31例(40.8%)、有效40例、無效5例、總有效率93.4%，對照組中顯效14例(18.4%)、有效51例、無效11例、總有效率85.5%，觀察組顯效率、總有效率高于對照組，但僅兩組顯效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組MMSE、MoCA、CDR、ADL評分比較 兩組治療前MMSE、MoCA、CDR、ADL評分比較，差異無統計學意義(P均>0.05)。兩組治療后第4、8周MMSE、MoCA評分均較治療前升高(P均<0.05)，而CDR、ADL評分均較治療前降低(P均<0.05)；觀察組治療后MMSE、MoCA評分均較高于對照(P均<0.05)，而CDR、ADL評分均低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組MMSE、MoCA、CDR、ADL評分比較(分，

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組同時點比較，bP<0.05。

2.3 兩組不良反應情況比較 治療期間，觀察組出現腹瀉腹脹3例、頭暈2例、睡眠障礙6例、不良反應發生率14.5%，對照組分別為1、2、4例及9.2%；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

VaD是中老年人群的常見疾病，由于腦部血管病變導致腦內組織缺血缺氧從而導致腦組織損害，神經元遲發性壞死，腦內乙酰膽堿能神經受損，乙酰膽堿釋放減少，最終導致患者的智力、行為、情緒發生一系列變化。目前研究發現，VaD與患者的遺傳、機體功能衰退以及低血壓相關[5]。但是，VaD是一種可以預防的癡呆性疾病，也存在一定逆轉概率，改善腦性缺血缺氧是治療的關鍵[6，7]。

近年來研究[8，9]顯示，谷氨酸的興奮毒性參與了VaD的發病機制。VaD在腦缺血、缺氧早期增高的興奮性氨基酸能夠激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)，后者對Ca2+具有較高的通透性，導致Ca2+大量內流產生神經毒性；隨著病情的發展，神經細胞發生凋亡，突觸傳遞功能喪失，發生認知功能障礙。尼莫地平是脂溶性最高的1，4-二氫吡啶鈣拮抗劑，可通過血腦屏障，阻斷腦血管平滑肌細胞膜上的L型電壓調節的Ca2+通道，從而降低細胞內Ca2+水平，抑制血管平滑肌收縮，緩解血管痙攣；同時其還可以激發Na+-K+ATP酶，促進細胞內Ca2+的排出，達到擴張血管的目的[10]。

近年來，VaD與體內神經遞質水平膽堿能缺陷的關系逐漸得到國內外專家的重視[11]。目前，乙酰膽堿被認為是與記憶、學習等認知功能最為密切的神經遞質。當腦部發生缺血損傷后，使海馬、顳葉、頂葉、額葉等認知功能區域的活性下降，從而引起學習記憶能力障礙。鹽酸多奈哌齊是一種高選擇、可逆性、非競爭性膽堿酯酶抑制劑，能夠高選擇性地抑制中樞神經系統膽堿酯酶引起的乙酰膽堿水解，無外周作用，并且作用時間長，能夠顯著增加受體部位乙酰膽堿水平，提高患者的認知功能[12]。吳素香[13]觀察了采用多奈哌齊治療老年VaD的臨床效果，與僅用安慰劑者相比，具有較好的有效性，可促進VaD患者日常生活能力的改善。

本研究觀察組患者采用鹽酸多奈哌齊與尼莫地平聯合治療，發現其治療的顯效率明顯高于對照組。觀察組治療后第4、8周MMSE、MoCA評分均高于同期對照組，并且CDR、ADL評分均低于同期對照組。其原因可能是，觀察組除多奈哌齊發揮膽堿酯酶抑制劑作用外，尼莫地平還可以通過增加VaD患者受損腦區局部腦血流量，從而激活細胞外信號調節酶表達，降低海馬神經元NMDA受體亞單位的表達，通過影響p38絲裂原活化蛋白激酶的mRNA表達來改善學習與記憶功能[14,15]。

綜上所述，鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平治療VaD患者能夠顯著改善患者的認知能力、癡呆程度以及日常生活能力，明顯提高患者的生活質量，而且不增加不良反應的發生，可在臨床進一步推廣使用。

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