原發性肝癌切除術后行肝動脈化療栓塞效果及對患者血清AFP、CA19-9水平的影響

張玉揚，趙林，董奇觀

(撫順礦務局總醫院，遼寧撫順113008)

原發性肝癌(HCC)起源于肝臟的上皮或間葉組織，是我國最常見的惡性腫瘤之一[1]。目前，腫瘤切除術仍然是治療HCC的首選方案，但患者術后臨床療效不顯著、易復發、遠期生存率較低。因此，尋找可以改善HCC腫瘤切除術的臨床療效、提高患者遠期生存率的治療方法非常重要。肝動脈化療栓塞化療(TACE)是一種介入治療方法，由栓塞術和化療結合發展而成。 2013年10月～2015年9月，我們觀察了HCC行腫瘤切除術后給予TACE治療的效果，以及其對患者血清甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原(CA)19-9等腫瘤標志物的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①肝組織學檢查證實為HCC；②年齡37～88歲；③術前半年內未行手術、放療、化療等治療；④均行腫瘤切除術，由同一組醫生操作完成；⑤術后隨訪均1年以上。排除標準:①合并嚴重心腦血管疾??；②1個月內使用過對主要臟器有損傷的藥物；③對研究中使用的藥物過敏或過敏體質；④患者依從性差，不配合實驗。收集同期撫順礦務總醫院收治的HCC患者120例，男70例、女50例，年齡(59.12±7.21)歲，均經血清和影像學檢查診斷。88例為單一病灶，32 例為多發病灶；右前葉腫瘤22例，右后葉32例，左外側葉26例，右前后葉10例，膈面24例，尾葉6例；腫瘤直徑<2.0 cm者18例，2.0～5.0 cm者64例，>5.0 cm者38例；發生轉移68例，未轉移52例。按照隨機對照表將患者分為觀察組和對照組各60例，兩組性別、年齡等臨床資料具有可比性(P均>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均常規行HCC腫瘤切除術，手術過程均順利。觀察組術后1周接受TACE治療：采用改良Seldinger技術插入股動脈，先行診斷性造影；證實穿刺導管至腫瘤供血動脈處，緩慢注入化療藥物表柔比星30 mg、奧沙利鉑100 mg、氟尿嘧啶1 000 mg，最后以Embosphere進行微球血管栓塞。每4周為1個療程，治療3個療程。

1.3 血清AFP、CA19-9檢測方法 患者均于手術前及治療結束后采集清晨空腹肘靜脈血5 mL，立即低溫離心后取血清冷凍備用。采用Cobase 601電化學發光免疫分析儀，測定血清AFP、CA19-9，嚴格按試劑盒說明書進行。

1.4 臨床療效觀察方法 治療后隨訪1年，定期B超或CT復查，記錄患者生存情況。治愈：癌灶消失，并持續1年以上；顯效：癌灶縮小50%以上，并持續3個月以上；有效：癌灶縮小10%以上但低于50%，并持續6個月以上。無效：癌灶擴大或有新病灶出現?？傆行?(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組血清AFP、CA19-9水平比較 治療后，兩組患者AFP水平與治療前相比均明顯降低(P均<0.05)；與對照組比較，觀察組患者的AFP水平明顯較低，差異具有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組血清AFP、CA19-9水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，#P<0.05。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治愈6例、顯效17例、無效11例、總有效率81.67%，對照組治愈3例、顯效13例、有效20例、無效24例、總有效率60.00%，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.3 兩組1年生存率比較 觀察組1年生存率88.33%(53/60)，高于對照組的78.33%(47/60)，P<0.05。

3 討論

HCC是肝細胞或肝內膽管細胞發生癌腫的一類惡性腫瘤[2]，由于起病隱匿，部分患者確診時已經發生轉移或到達局部晚期[3～5]。目前臨床常用的HCC治療手段為手術切除治療，但術后易出現腫瘤復發及各種并發癥，而切除手術并不能反復進行，因此HCC的術后治療也非常重要[6]。TACE通過在肝動脈內進行插管灌注化療藥物，使藥物直接在腫瘤組織中發揮作用，達到治療腫瘤、緩解癥狀和延長生命的目的；通過導管選擇性插入腫瘤供血的靶動脈中，注入適當的栓塞劑中斷其血液供應，來引起腫瘤組織的缺血壞死[7，8]。研究表明，TACE具有創傷小、不良反應輕及可多次治療等優點。

AFP是一種糖蛋白，正常人血清中含量極低[9]。當肝細胞發生癌變時，血清AFP水平會隨著病情的惡化發展而急劇增加[10]。機體自身的免疫系統在癌癥早期發揮著很大作用，能夠識別異常增生的細胞，并且分泌相關因子對異常細胞進行殺滅處理；但癌細胞分泌的一些物質能夠對抗機體的免疫反應，AFP便是其中重要的一種。AFP可以誘導淋巴細胞凋亡，或使T細胞損傷，來降低機體的免疫功能；同時又能刺激癌細胞膜上的受體，對其異常增生產生促進作用[11]。淋巴細胞在監測到細胞的異常增生后便會分泌腫瘤壞死因子(TNF)，與腫瘤細胞上的死亡受體結合來誘導其凋亡。而AFP能夠下調腫瘤細胞TNF受體的表達，同時對淋巴細胞分泌TNF產生抑制作用，來降低免疫系統對腫瘤細胞的凋亡誘導。CA19-9是存在于唾液酸化乳-N-巖藻戊糖Ⅱ中的一種低聚糖[12]，是Lewis A血型抗原的一種類似物，可在肝內導管上皮中表達。當導管上皮出現癌變時，黏蛋白受某些活化基因的調控而大量分泌，導致CA19-9表達增高；加之腫瘤細胞堵塞了分泌途徑中的導管，致使CA19-9進入癌灶周圍的基質當中，進一步入血，導致其在血清中的水平明顯升高[13]。有國外研究[14，15]顯示，HCC患者血清CA19-9水平變化能反映肝細胞的損傷程度。

本研究結果表明，與對照組比較，觀察組血清AFP、CA19-9水平均降低，臨床總有效率較高、1年后的生存率較高。這表明HCC切除術后行TACE能有效降低腫瘤的惡性程度，減少肝細胞損傷，提高臨床療效和患者生存率。今后我們將繼續深入研究其具體作用機制，以期為進一步論證本研究的結果。

[1] European Association For The Study Of The Liver. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma[J]. Eur J Cancer, 2012,56(4):908-943.

[2] Hosaka T, Suzuki F, Kobayashi M, et al. Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection[J]. Hepatology, 2013,58(1):98-107.

[3] Burrel M, Reig M, Forner A, et al. Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using drug eluting beads. Implications for clinical practice and trial design[J]. J Hepatol, 2012,56(6):1330-1335.

[4] Shiina S, Tateishi R, Arano T, et al. Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: 10-year outcome and prognostic factors[J]. Am J Gastroenterol, 2012,107(4):569-577.

[5] Bruix J, Raoul JL, Sherman M, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: subanalyses of a phase Ⅲ trial[J]. J Hepatol, 2012,57(4):821-829.

[6] Johnson PJ, Qin S, Park JW, et al. Brivanib versus sorafenib as first-line therapy in patients with unresectable, advanced hepatocellular carcinoma: results from the randomized phaseⅢBRISK-FL study[J]. J Clin Oncol, 2013,31(28):3517-3524.

[7] Li M, Zhao H, Zhang X, et al. Inactivating mutations of the chromatin remodeling gene ARID2 in hepatocellular carcinoma[J]. Nat Genet, 2011,43(9):828-829.

[8] Andreou A, Vauthey JN, Cherqui D, et al. Improved long-term survival after major resection for hepatocellular carcinoma: a multicenter analysis based on a new definition of major hepatectomy[J]. J Gastrointest Surg ,2013,17(1):66-77.

[9] Peng ZW, Zhang YJ, Chen MS, et al. Radiofrequency ablation with or without transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial[J]. J Clin Oncol, 2013,31(4):426-432.

[10] Hernandez-Gea V, Toffanin S, Friedman SL, et al. Role of the microenvironment in the pathogenesis and treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2013,144(3):512-527.

[11] Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L, et al. Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2011,140(2):497-507.

[12] Malagari K, Pomoni M, Moschouris H, et al. Chemoembolization with doxorubicin-eluting beads for unresectable hepatocellular carcinoma: five-year survival analysis[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2012,35(5):1119-1128.

[13] Pawlik TM, Reyes DK, Cosgrove D, et al. Phase Ⅱ trial of sorafenib combined with concurrent transarterial chemoembolization with drug-eluting beads for hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2011,29(30):3960-3967.

[14] Pinter M, Hucke F, Graziadei I, et al. Advanced-stage hepatocellular carcinoma: transarterial chemoembolization versus sorafenib[J]. Radiology, 2012,263(2):590-599.

[15] Moreno-Luna LE, Yang JD, Sanchez W, et al. Efficacy and safety of transarterial radioembolization versus chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2013,36(3):714-723.