替莫唑胺化療方案聯(lián)合全腦放療治療非免疫功能缺陷PCNSL的臨床觀察

李鴻波

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是1種高度惡性的非霍奇金淋巴瘤，一般來說病變不伴全身其他部位，主要局限于腦和脊髓[1-2]。PCNSL屬于比較少見的淋巴結(jié)外惡性腫瘤，發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤的1%～3%。PCNSL可發(fā)生于免疫功能缺陷或免疫功能正常者，兩者的臨床情況有一定差異。近年來，PCNSL在非免疫功能缺陷的正常人群中發(fā)病率逐步提高，由于其早期診斷困難、預(yù)后較差、復(fù)發(fā)率較高，嚴重威脅著我國國民的身體健康。目前在二線挽救治療中，多采用甲氨蝶呤、放射治療、替莫唑胺、培美曲塞、自體干細胞移植以及其他化療藥物的單一或聯(lián)合治療，臨床上尚未確定標(biāo)準(zhǔn)的二線挽救治療方案[3]。相比較而言，替莫唑胺更容易通過血腦屏障，易被患者接受，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用藥物濃度更有效且毒副作用較小，但結(jié)合全腦治療會提高毒副作用。本研究旨在探索替莫唑胺方案聯(lián)合全腦放療治療在非免疫功能缺陷PCNSL患者群體中的臨床應(yīng)用，為今后治療PCNSL提供臨床經(jīng)驗，從而提高PCNSL的治療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

168例非免疫功能缺陷PCNSL患者的基本資料：男性90例、女性78例，平均年齡(58.02±3.28)歲，131例(77.97%)患者KPS評分≥70分，病變范圍：僅腦部136例(80.95%)、腦部與眼部15例(8.92%)、腦部與腦膜13例(7.73%)、腦部和脊髓4例(2.38%)，病灶單發(fā)61例(36.30%)、多發(fā)107例(63.69%)。臨床表現(xiàn)：顱內(nèi)壓高149例(88.69%)，嗜睡57例(33.92%)，陣發(fā)性頭痛113例(67.26%)，肢體運動障礙107例(63.69%)，視力下降及視野缺損87例(51.78%)，語言障礙31例(45.58%)，吞咽困難29例(17.26%)，鞍區(qū)轉(zhuǎn)移17例(10.11%)，癲癇發(fā)作26例(15.47%)，共濟失調(diào)13例(7.73%)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：經(jīng)檢查確診為原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者；無器官移植、其他惡性腫瘤、自身免疫性疾病；無免疫功能缺陷；HIV抗體均陰性；患者同意參與此次研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：除原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤外患有其他較為嚴重的疾病；患者自身免疫功能缺陷；HIV抗體為陽性；患者不愿意配合術(shù)后隨訪；患者不同意參與此次研究。

1.3 治療方法

本組168例患者均在治療前進行顱腦磁共振平掃及增強檢查，全腦放療20 Gy/10次后進行復(fù)查，觀察病灶反應(yīng)，評估治療效果。

同步放化療[5]：確診后行顱腦放療，采用6McVX線進行全腦照射，2 Gy/次，1周進行5次；然后進行顱腦MRI檢查，繼續(xù)進行全腦照射至總量到達40 Gy，放療期間患者同步口服替莫唑胺75 mg/(m2·d)。根據(jù)患者情況可行大孔徑CT進行三維適形放療。照射劑量達40 Gy后，對所有患者進行復(fù)查，對未完全緩解患者應(yīng)停止放療，改為序貫替莫唑胺口服治療。

毒性檢測[6]：分時定期。每個治療周期中按時進行血細胞分析，每個周期結(jié)束后進行神經(jīng)毒性評估以及常規(guī)檢查。依據(jù)檢查結(jié)果實時調(diào)整口服替莫唑胺劑量，必要時停止本方案治療。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

療效評價按照腫瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)采用國際PCNSL協(xié)作組2005版分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定病灶(SD)、進展性病灶(PD)。其中有效率評價包括：完全緩解、部分緩解；臨床控制率包括：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定病灶。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 非免疫功能缺陷PCNSL患者放療療程周期

全部病例均完成替莫唑胺聯(lián)合全腦放療同步化放療療程。單藥替莫唑胺化療療程完成情況：1個周期7例(4.17%)，2個周期11例(6.55%)，3個周期17例(10.11%)，4個周期58例(34.52%)，5個周期39例(23.21%)，6個周期36例(21.43%)，其中23例(13.69%)因經(jīng)濟原因及血液毒性未完成計劃化療周期。

2.2 治療療效

CR 51例(30.35%)、PR 63例(37.50%)、SD 23例(13.69%)、PD 31例(18.45%)、有效率為67.86%，臨床控制率為81.55%。

2.3 不良反應(yīng)

治療過程中出現(xiàn)為不良反應(yīng)采用WHO標(biāo)準(zhǔn)[7]評定，主要有：惡心嘔吐103例(61.30%)、便秘91例(54.16%)、脫發(fā)77例(45.83%)，皮膚反應(yīng)43例(25.60%)，疲勞感137例(81.54%)，骨髓抑制141例(83.93%)，急性腦水腫11例(6.55%)，白細胞減少133例(79.17%)，貧血73例(43.45%)，血小板減少27例(16.07%)，肝功能異常41例(24.40%)，遠期神經(jīng)不良反應(yīng)7例(4.17%)。

2.4 生存分析

治療后定期對患者進行隨訪，以采集數(shù)據(jù)與收集信息，生存時間3個月患者163例(97.02%)，生存時間6個月患者158例(94.04%)，生存時間12個月患者149例(88.69%)，生存時間15個月患者141例(83.92%)，生存時間20個月患者117例(69.64%)，生存時間24個月患者97例(57.73%)。

3 討論

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤目前在二線挽救治療中，多采用甲氨蝶呤、放射治療、替莫唑胺、培美曲塞、自體干細胞移植以及其他化療藥物的單一或聯(lián)合治療，臨床上尚未確定標(biāo)準(zhǔn)的二線挽救治療方案。有研究表明，甲氨蝶呤等藥物的單一治療雖然局控率較高，但復(fù)發(fā)率卻高達60%～80%[8-9]。相比較而言，替莫唑胺更容易通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用藥物濃度更有效且毒副作用較小，患者容易接受。而全腦放療治療可鞏固療效，從而提高患者生存率[7,10]。

因此本研究分析了我院收治的168例非免疫性功能缺陷PCNSL病例，通過深入研究其基本資料、臨床表現(xiàn)、化療周期、化療療效、不良反應(yīng)、生存分析、隨訪時間等數(shù)據(jù)信息，對比了國內(nèi)學(xué)者報道的單獨應(yīng)用替莫唑胺的治療數(shù)據(jù)[11]，研究了替莫唑胺化療方案聯(lián)合全腦放療治療非免疫功能缺陷PCNSL患者的療效。本研究結(jié)果顯示的有效率、平均生存期以及遠期生存率均優(yōu)于國內(nèi)學(xué)者報道的單獨應(yīng)用替莫唑胺的治療方案。出現(xiàn)這一結(jié)果的原因可能是：所有患者均為初次接受全腦放療，治療反應(yīng)較好；替莫唑胺的藥物濃度能夠有效地殺死腫瘤細胞；淋巴瘤較為敏感等。

綜上所述，非免疫功能性PCNSL患者平均生存期較短，易復(fù)發(fā)，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。替莫唑胺化療方案聯(lián)合全腦放療治療能夠比較有效地提高患者生存率，值得臨床推廣應(yīng)用，但具體還需要更長時間的隨訪觀察療效。

[1] 趙 克,趙 明,徐 欣,等.替莫唑胺聯(lián)合放療治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床效果〔J〕.慢性病學(xué)雜志,2016,23(7):816-818.

[2] 郭 韜,梁傳棟,陳 堯,等.放射治療聯(lián)合替莫唑胺治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的研究〔J〕.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2015,14(2):185-186.

[3] 郭軍輝.替莫唑胺為主的化療聯(lián)合放療治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴〔J〕.中國保健營養(yǎng),2015,25(9):6-10.

[4] Byoung Hyuck Kim,Il Han Kim,Sung-Hye Park,et al.Lo-w-Dose Whole Brain Radiotherapy with Tumor Bed Boost after Methotrexate-Based Chemotherapy for Primary Central Nervous System Lymphoma〔J〕.Cancer Res Treat,2014,46(3):261-269.

[5] Zhao D,Qian L,Shen J,et al.Combined treatment of rituximab,idarubicin,dexamethasone,cytarabine,methotrexate with radiotherapy for primary central nervous system lymphoma〔J〕.J Cell Mol Med,2014,18(6):1081-1086.

[6] Korfel A.A focus on pharmacotherapy for primary central -nervous system lymphoma〔J〕.Expert Rev Hematol,2015,8(5):559-562.

[7] Makino K,Nakamura H,Hide T,et al.Salvage treatment with temozolomide in refractory or relapsed primary central nervous system lymphoma and assessment of the MGMT status〔J〕.J Neurooncol,2014,106(1):155-160.

[8] Ungur R,Tempescul A,Berthou C,et al.ESHAP chemotherapy is efficient in refractory/relapsed primary central nervous system lymphoma:report of four cases〔J〕.Onco Targets Ther,2015,8(3):2771-2776.

[9] Fraser E,Gruenberg K,Rubenstein JL.New approaches in primary central nervous system lymphoma〔J〕.Chin Clin Oncol，2015,4(1):11-15.

[10] Wang XX,Huang HQ,Bai B,et al.Clinical outcomes of patients with newly diagnosed primary central nervous system lymphoma are comparable on treatment with high-dose methotrexate plus temozolomide and with high-dose methotrexate plus cytarabine:a single-institution experience〔J〕.Leuk Lymphoma,2014,55(11):2497-2501.

[11] Pulczynski EJ,Kuittinen O,Erlanson M,et al.Successful change of treatment strategy in elderly patients with primary central nervous system lymphoma by de-escalating induction and introducing temozolomide maintenance:results from a phase Ⅱ study by the Nordic Lymphoma Group〔J〕.Haematologica,2015,100(4):534-540.