產道凝膠劑最終滅菌前的包裝及其設備研究

黃海芳

0 引言

我司近期試制的一次性給藥的產道凝膠劑，在其產品標準中有無菌檢查這一項目，按照新版GMP附錄1第一條規定：無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。因此，應將產道凝膠劑的生產歸入無菌藥品范圍。然而，在無菌制劑生產工藝方案中，產道凝膠劑的生產工藝可采用最終滅菌或非最終滅菌兩種方式。綜合考慮產道凝膠劑的藥包材特點（采用一次性產道給藥器）、主輔料來源以及車間現狀，將產道凝膠劑的生產工藝定為最終滅菌生產工藝。

由于一次性產道給藥器經灌裝旋蓋后仍屬未完全密封狀態，所以在產道凝膠劑的后序滅菌生產前，需對灌裝旋蓋后的產道給藥器進行密封包裝（即最終滅菌前包裝）。本文通過研究產道凝膠劑最終滅菌前包裝的形式、包裝膜及其設備，以保證無菌產道凝膠劑產品的質量。

1 產道凝膠劑生產工藝簡述

一次性給藥的產道凝膠劑生產工藝流程：主輔料→預制罐（溶解、分散）→乳化罐（混合、乳化、脫泡）→緩沖罐→灌裝旋蓋機（灌裝、旋蓋）→拉伸膜真空包裝機（抽真空封袋）→裝框→水浴滅菌柜（滅菌、色水檢漏）→氣吹干燥機（外表面干燥）→目檢→外包裝。

其中，凝膠配制工段處在C級潔凈區；灌裝旋蓋機處在（C+A）級潔凈區；拉伸膜真空包裝機的封合工位前處在（C+A）級潔凈區，封合工位后處在C級潔凈區；其他則處在一般控制區。

2 最終滅菌前包裝形式的選擇

圖1為產道給藥器經灌裝旋蓋后的外形，其由管身、推桿、外蓋、內塞等組成，其中內塞為膠塞。參照GMP附錄1要求，軋蓋前的產品視為處于未完全密封狀態，則灌裝旋蓋后的產道給藥器也屬未完全密封狀態，只有封袋密封后，產品才能處于完全密封狀態，即在水浴滅菌前需進行封袋處理。

圖1 產道給藥器經灌裝旋蓋后的外形

結合國內藥包材現狀，考慮到藥包材的藥用性與滅菌級要求，在眾多藥品封袋形式中，選擇泡罩包裝、三邊枕形袋包裝（未抽真空）、拉伸膜真空袋包裝這三種形式，作水浴滅菌（121℃、15 min）試驗，試驗結果如表1所示。

從理論上講：（1）底膜越厚，底膜成型生產速度慢、包裝外觀較佳、熱封速度慢、滅菌效果較差、滅

表1 不同包裝形式的水浴滅菌試驗結果

從表1結果可看到：經灌裝旋蓋后的產道給藥器成品最終滅菌前的包裝形式應選擇拉伸膜真空包裝。

3 包裝膜的選用

在選定拉伸膜真空包裝形式后，必須對滅菌前的包裝膜進行研究，其包裝膜一般分為底膜與蓋膜。

3.1 底膜與蓋膜的選用

（1）選擇有藥包材批文的廠商提供包裝膜，且包裝膜符合YBB 00132002《藥用復合膜、袋通則》以及YBB 00172002《聚酯、鋁、聚乙烯藥品包裝用復合膜、袋通則》等標準。

（2）應考慮包裝膜阻絕空氣、阻水、抗滲透、彈性、無毒、熱封性、相容性等性能。其中，底膜可采用多層共擠膜，具有良好的力學性能、加工適應性、拉伸及抽真空效果，并通過調整薄膜的厚度，可以調整成型的拉伸深度和包裝容量；蓋膜可采用復合膜，對水蒸氣和氣體有良好的阻隔性，能耐高溫蒸煮。

我們通過調研與試驗確定，底膜采用多層共擠膜（PP/TIE/PA/TIE/PA），蓋膜采用復合膜（PET12/NY15/RCPP60）。

3.2 底膜厚度

底膜厚度與底膜成型、包裝外觀、滅菌效果、滅菌冷卻后產品外觀等息息相關。菌冷卻后產品外觀較佳；（2）底膜越薄，底膜成型生產速度快、包裝外觀較差、熱封速度快、滅菌效果較好、滅菌冷卻后產品外觀較差、滅菌破袋率較高。因此，有必要對底膜厚度作相關試驗。

試驗時，拉伸膜真空袋包裝機的生產速度設定為45支/min，分別選80μm、100μm、140μm、160μm、180μm五種底膜厚度，對灌裝旋蓋后的產道給藥器進行拉伸膜真空包裝，如圖2所示。

包裝后各取10支產道給藥器作好標記裝框，再裝入水浴滅菌柜中，在121℃、15 min條件下進行水浴滅菌與色水檢漏，冷卻出框后對其進行觀察，試驗結果如表2所示。

從表2結果可看到：用厚度為140μm的底膜對灌裝旋蓋后的產道給藥器進行真空袋包裝，并經水浴滅菌與色水檢漏表明，其綜合性能較好。

4 最終滅菌前的包裝設備

在產道凝膠劑最終滅菌前的包裝形式確立后，還有必要研究拉伸膜真空包裝機，包括結構的改進、A級層流RABS保護等問題。

4.1 拉伸膜真空包裝機的結構組成與工作原理

4.1.1 結構組成

拉伸膜真空包裝機結構如圖3所示，其由設備機架、成型裝置、真空封合裝置、橫切裝置、縱切裝置、廢料回收裝置、控制系統等組成。

圖2 產道給藥器拉伸膜真空包裝外形

4.1.2 工作原理

通過PLC指令，真空包裝機拉伸膜的運行長度由模具設定值決定，運行完成后設備自動進行下一步指令。

（1）成型：當底膜運行到成型上室與下室之間，成型下室上升，與成型上室形成密封，包裝膜吸附到加熱板加熱，通過壓縮空氣對膜向下施加壓力，負壓吸附，將膜拉伸成與模具相同的形狀，真空下室復位，鏈條行走。

（2）真空、封口：被包裝物品行駛到真空上室與下室之間，真空下室自動上升，與真空上室形成密封，抽真空。當真空度達到要求后，氣囊充氣，使加熱板下沉，完成封口，然后釋放負壓，真空下室復位，鏈條行走。

（3）橫切：被包裝物品行駛到橫切區域時，在需要被切割的位置，橫切下刀片上升，與橫切上刀片同時夾緊包裝膜，橫切上刀片下行到橫切下刀片刀槽，包裝物料被橫向切開，橫切下刀片、橫切上刀片復位，橫向切割完成。

（4）縱切：鏈條行駛之前，縱切刀片啟動，鏈條行駛到相應位置時，完成縱切，縱切程序終止。

（5）廢料回收：橫切與縱切后多余的廢料，由力矩電機帶動的不銹鋼圓盤進行收集。

4.2 結構的改進與RABS的設置

4.2.1 改進點

拉伸膜真空包裝機在食品生產中運用較多，而在無菌制劑生產中的運用尚屬鮮見，特別是應用在（C+A）級潔凈區時，需對原設備作相應改進，大致應關注以下幾點：

表2 不同底膜厚度試驗結果

圖3 拉伸膜真空包裝機結構

（1）一般拉伸膜真空包裝機均有噴碼打印裝置，但是由于該機設于（C+A）級潔凈區內，故在機器中不再設置噴碼打印裝置，以免污染A級層流與C級潔凈區，應將噴碼打印裝置移至一般控制區。

（2）與包裝膜直接接觸的零件應采用奧氏體不銹鋼材質，零件外表面拋光。

（3）進入該機的壓縮空氣必須是潔凈的，且需經0.22μm的除菌終端過濾，管路之間的連接接頭采用衛生級快開方式，密封材料應無毒、耐腐蝕。

（4）帶動步進的鏈條應采用奧氏體不銹鋼材質，傳動部分應有保證相對密閉的措施。

（5）外露臺面結構應無死角與清洗盲區。

（6）PLC控制要有人機界面密碼/數據加密、人機界面登錄安全性、審計跟蹤等功能。

（7）要有合規的驗證文件體系。4.2.2 RABS的設置

拉伸膜真空包裝機處于（C+A）級潔凈區內，應有非人工干預的硬隔離系統與A級層流予以無菌保障，因此該處宜采用oRABS結構。

oRABS范圍：底膜/蓋膜圈進入處、經灌裝旋蓋后的產道給藥器入口至該機真空封合裝置出口之間的區域。考慮到機器的實際情況與可操作性，可以設置手套、軟簾、自凈區。

圖4為拉伸膜真空包裝機RABS設置示意，圖5為帶RABS的拉伸膜真空包裝機外形。

底膜圈從拉伸膜真空包裝機一端的門中加入，自凈后，操作工通過鼠洞進行加載；蓋膜圈從拉伸膜真空包裝機另一端的軟簾中加入，自凈后，操作工通過鼠洞進行加載；而灌裝旋蓋后的產道給藥器則由同級輸送帶送至相應工位；經真空收縮包裝后的產道給藥器成品從拉伸膜真空包裝機的出口（C級潔凈區）送出，經分段帶式輸送帶輸送至成品裝框區（一般控制區）。

5 結語

綜上所述，用一次性產道給藥器作為藥包材的無菌產道凝膠劑，當用最終滅菌方式生產時，選擇合適的最終滅菌前包裝形式及其設備就顯得尤為重要。

（1）最終滅菌生產工藝前，產道給藥器經灌裝旋蓋后仍屬未完全密封狀態，需在最終滅菌前進行密封包裝。

圖4 拉伸膜真空包裝機RABS設置示意

圖5 帶RABS的拉伸膜真空包裝機外形

（2）多種封袋包裝形式中以拉伸膜真空包裝為最佳，且對包裝膜的選擇有其要求。同時，底膜厚度與成品質量有一定關系。

（3）在（C+A）級潔凈區內設置拉伸膜真空包裝機時，其結構需按相關標準予以改進。同時，拉伸膜真空包裝機的RABS設置有其特殊性。