生長分化因子11在心血管疾病領(lǐng)域研究進(jìn)展

張永慧 魏勇 宋紅霞 苗加偉 劉丹

【摘 要】生長分化因子11（Growth differentiation factor 11，GDF11）屬于轉(zhuǎn)化生長因子超家族成員之一，可參與組織形成和胚胎發(fā)育。2013年Loffredo課題組證明GDF11具有“返老還童”的作用，而Egerman等課題組質(zhì)疑了上述研究。GDF11對(duì)衰老及GDF11在心血管系統(tǒng)疾病的影響仍然有爭議，因此，本文對(duì)GDF11在心血管領(lǐng)域的研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】生長分化因子11；心血管疾病

中圖分類號(hào)： R54 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 2095-2457（2018）01-0033-002

【Abstract】Growth differentiation factor 11，GDF11，a member of TGF-β superfamily，was reported to involve in embryogenesis and histogenesis.In 2013，Loffredo et al.found GDF11 acted as a rejuvenative factor in old mice. However，recent works questioned the rejuvenative effects of GDF11.Therefore，GDF11 has a controversial role in cardiovascular diseases.Here，we review the effects of GDF11 in cardiovascular diseases.

【Key words】GDF11；Cardiovascular diseases

0 前言

生長分化因子11（Growth differentiation factor 11，GDF11），屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）超家族成員。自從1999年發(fā)現(xiàn)GDF11，已有研究顯示GDF11可參與機(jī)體生理過程（組織形成、胚胎發(fā)育等）和病理過程（貧血和癌癥等）[1]。2013年，哈佛干細(xì)胞研究院的研究人員發(fā)現(xiàn)GDF11可逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的心血管重構(gòu)、肌肉老化和神經(jīng)衰老等，這些研究使GDF11成為心血管領(lǐng)域的“明星分子”，然而隨后其他實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果似乎得到相反的結(jié)論[2-3]。因此，探究GDF11在心血管領(lǐng)域的研究成果具有重要的研究價(jià)值，本文著重對(duì)GDF11在心血管疾病的作用進(jìn)行綜述研究。

1 GDF11的發(fā)現(xiàn)及形成

GDF8（MSTN）為GDF11高度同源的生長分化因子，1999年，通過使用MSTN基因探針，首次克隆出人和小鼠GDF11基因[4]。通過與基因組序列比對(duì)，GDF11基因被定位于人類染色體12q13.2。與其他TGF-β 超家族成員類似，成熟的GDF11需經(jīng)過枯草桿菌蛋白酶樣前蛋白轉(zhuǎn)化酶（SPCs）水解GDF11前體的功能前區(qū)域序列。首先，GDF11前體被枯草桿菌蛋白酶5（PCSK5）水解，去除前體的前區(qū)域序列，而形成非共價(jià)的潛態(tài)復(fù)合物。然后，該復(fù)合物被發(fā)育相關(guān)的BMP1/Tolloid家族的金屬蛋白酶在特異位點(diǎn)剪切后激活形成成熟的GDF11[1]。

2 GDF11誘導(dǎo)的信號(hào)通路

成熟的GDF11首先與Ⅱ型受體ActRⅡ（包括ActRⅡA和ActRⅡB）結(jié)合，進(jìn)而募集Ⅰ型受體ActRⅠ（ALK4，ALK5，ALK7）。與相應(yīng)受體結(jié)合后可以激活下游通路，下游通路主要分為兩類：即smad和非smad信號(hào)通路。對(duì)于GDF11，大部分研究顯示GDF11可在不同組織或細(xì)胞內(nèi)通過激活smad2/3信號(hào)通路，繼而與Smad4蛋白形成異聚復(fù)合物，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，R-smad/smad4復(fù)合物可以直接與DNA上的smad結(jié)合元件（smad-binding elements，SBE）結(jié)合或與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子（例如PEBP2和組蛋白修飾因子）相互作用而激活相應(yīng)的反應(yīng)體系，參與細(xì)胞功能。除了smad信號(hào)通路，TGF-β可通過細(xì)胞內(nèi)多條non-smad信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。這些non-smad信號(hào)通路包括 MAP激酶信號(hào)通路（p38，ERK和JNK信號(hào)通路），Rho樣GTPase信號(hào)通路和PI3K/AKT信號(hào)通路。這些信號(hào)通路參與細(xì)胞的生長和分化、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡等過程。對(duì)于GDF11而言，non-smad信號(hào)通路研究較少，但有文獻(xiàn)報(bào)道，GDF11可以通過激活p38 MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞核形態(tài)和功能，發(fā)揮拮抗小鼠衰老的作用[1]。

3 GDF11與心血管疾病

2013年，哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究院的Loffredo等人發(fā)現(xiàn)老年小鼠血液中GDF11水平顯著下降，恢復(fù)GDF11水平可以逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的心肌肥厚，自此之后，GDF11成為“返老還童”的明星分子[2]。科研人員開始越來越多的關(guān)注GDF11在衰老及心血管疾病方向的作用。GDF11可以改善年老小鼠腦血管功能，增強(qiáng)神經(jīng)生成作用和嗅覺功能；GDF11可以改善衰老引起的肌肉功能下降；GDF11還可以部分恢復(fù)衰老干細(xì)胞的功能[5]。然而，近期發(fā)表的一系列研究質(zhì)疑了GDF11的作用，這些研究認(rèn)為年老小鼠或心肌肥厚動(dòng)物模型血液中GDF11水平并無下降，可能上升或者認(rèn)為血液中GDF11水平過低，無法檢測；給予GDF11，GDF11可以顯著抑制小鼠肌肉再生并降低衛(wèi)星細(xì)胞擴(kuò)張；恢復(fù)年老小鼠GDF11水平對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能無顯著影響[3-6]。Schafer等人研究發(fā)現(xiàn)增加循環(huán)血液中GDF11水平可增加患者糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后并發(fā)癥和再住院的風(fēng)險(xiǎn)[7]。其他研究則顯示GDF11降低缺血性心臟病患者的心血管事件和死亡率[8]。GDF11對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用也存在一定的爭議，Katsimpardi等人發(fā)現(xiàn)在5%含血清培養(yǎng)基條件下用GDF11處理原代腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞6天后，GDF11可增加細(xì)胞增殖[5]，而Finkenzeller等人證明在含10%血清培養(yǎng)基條件下GDF11對(duì)細(xì)胞粘附、細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡無顯著影響，而在無血清培養(yǎng)基條件下增加細(xì)胞遷移[9]。Zhang等人的研究也證明在10%血清條件下GDF11對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞活力、細(xì)胞遷移和細(xì)胞增殖無顯著影響[10]。

4 結(jié)語

GDF11在衰老、心血管疾病及內(nèi)皮細(xì)胞功能領(lǐng)域的研究仍處于爭議階段，矛盾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能是由于研究對(duì)象來源、性別、GDF11活性區(qū)域、GDF11檢測方式、GDF11處理時(shí)間及濃度，遺傳背景等存在區(qū)別，因此，對(duì)于GDF11在心血管研究領(lǐng)域的影響需要進(jìn)行更多的研究去證實(shí)。

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