長效抗膽堿藥聯合β2-受體激動劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床觀察

張秀麗，陳 涵△，程 績，陳 琨

(1.重慶市第六人民醫院/重慶市職業病防治院呼吸內科 400060；2.中國人民解放軍陸軍軍醫大學第二附屬醫院急診科，重慶 400037；3.中國人民解放軍陸軍軍醫大學第一附屬醫院呼吸內科，重慶 400038)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆的氣流受限為特點，同時肺功能進行性惡化的一種疾病。COPD還可以引起患者顯著的全身效應，最終導致呼吸衰竭而死亡[1]。近年來，COPD的患病率和病死率呈現快速上升的趨勢，40歲以上人群的COPD總體患病率為8.2%，約為4 300萬人。預計到2020年，COPD的發病率位居全球第3位，僅次于缺血性心臟病和腦血管疾病[2-3]。

COPD可通過藥物治療和預防，其治療目標主要是緩解呼吸系統和全身癥狀，提高活動耐受性，提高患者生活質量[4]。目前COPD的主要治療藥物有兩種，第一種為支氣管擴張劑，包括β2-受體激動劑、抗膽堿藥、甲基黃嘌呤類藥物。第二種為糖皮質激素。2015年COPD全球倡議指南指出，支氣管擴張劑是COPD藥物治療的基石[5]。臨床實踐證明，單一支氣管擴張劑如長效抗膽堿藥噻托溴銨對治療COPD急性加重期患者療效有限。本研究探討長效抗膽堿藥噻托溴銨聯合β2-受體激動劑沙美特羅替卡松吸入劑治療急性加重期COPD(AECOPD)患者的臨床療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年9月至2016年6月重慶市職業病防治院呼吸內科和陸軍軍醫大學第一附屬醫院收治的被診斷為AECOPD患者85例，按隨機數字表法分為噻托溴銨對照組(對照組A)、沙美特羅替卡松吸入劑對照組(對照組B)和噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松吸入劑治療組(治療組)。其中對照組A患者28例，男16例，女12例；年齡48～73歲，平均(61.5±11.2)歲。對照組B患者28例，男15例，女13例；年齡47～72歲，平均(60.9±10.8)歲。聯合治療組患者29例，男16例，女13例；年齡45～74歲，平均(62.1±10.4)歲。3組患者性別、年齡、疾病分期、治療前肺功能等各項參數指標差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究已經過醫院倫理委員會批準，并取得入選患者知情同意后簽署知情同意書。

1.2相關標準

1.2.1診斷標準 采用中華醫學會呼吸病學分會COPD學組發布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》(簡稱《指南》)的診斷標準[6]，即吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)<70%即明確存在持續的氣流受限，排除其他疾病后可確診為COPD。AECOPD的診斷主要依靠患者急性起病的臨床過程，并由此需要改變其藥物治療。主要表現有氣促加重、并常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和(或)黏度改變及發熱等癥狀。

1.2.2納入與排除標準 納入標準：(1)符合《指南》關于AECOPD的診斷；(2)發病2～4周內未進行抗菌藥物和全身性糖皮質激素治療。排除標準：(1)近4周內全身性使用糖皮質激素者；(2)嚴重的肝、腎功能不全的患者；(3)青光眼患者及對抗膽堿藥物過敏者[7]；(4)嚴重的支氣管哮喘和呼吸衰竭的患者。

1.3方法 給予患者持續低流量吸氧(1～1.5 L/min)、抗菌藥物(阿奇霉素)抗感染、止咳、化痰，平喘(多索茶堿)。對照組A：在常規治療的基礎上給予患者噻托溴銨(思力華?，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG)干粉劑，使用HandiHaler藥粉吸入器吸入18 μg，1吸/次，1次/天。對照組B：在常規治療的基礎上給予患者沙美特羅替卡松吸入劑(舒利迭?，葛蘭素史克公司)，使用吸入器吸入50/500，1吸/次，2次/天。治療組：在常規治療的基礎上給予患者噻托溴銨干粉劑18 μg，1吸/次，1次/天；沙美特羅替卡松吸入劑吸入50/500，1吸/次，2次/天。3組均以3個月為1個療程。

1.3.1肺功能檢測 肺功能檢查是診斷COPD的金標準，可以客觀反映出患者氣流受限程度，對COPD的診斷、疾病進展、治療及預后具有重要的指導作用[8]。本研究治療前后檢測的主要指標有第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC%以及第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pred)。

1.3.2呼吸困難評分 采用《指南》中改良版英國醫學研究委員會呼吸問卷[9]對85例患者進行測試，分別記錄治療前后呼吸困難評分。改良版英國醫學研究委員會呼吸問卷具體等級評價：0級，只有在劇烈活動時感到呼吸困難；1級，在平地快步行走或步行爬小坡時出現氣短；2級，由于氣短，平地行走時比同齡人慢或者需要停下來休息；3級，在平地行走約100 m或數分鐘后需要停下來喘氣；4級，因為嚴重呼吸困難而不能離開家，或在穿脫衣服時出現呼吸困難。

1.3.36分鐘步行試驗(6MWT) 參考美國胸科學會發表的關于肺功能測試的《六分鐘步行試驗指南》[10]。試驗是患者休息15 min后在平地盡力快速步行，記錄患者6 min內能行走的最大距離即為6MWT。試驗過程有醫師陪同，一旦有不適癥狀立即停止試驗。

1.3.4炎性因子檢測 所有患者治療前和治療3個月后，抽取2 mL清晨空腹靜脈血，3 000 r/min離心3 min，-70 ℃保存，酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中炎性因子白細胞介素(IL)-6、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF)-α的水平。

2 結 果

2.13組患者治療前后肺功能比較 3組患者治療后FEV1、FEV1/FVC%和FEV1%pred指標與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療組FEV1、FEV1/FVC%和FEV1%pred指標與對照組A和對照組B比較顯著升高(P<0.05)；對照組B治療后FEV1/FVC%指標較對照組A顯著升高(t=5.52，P<0.05)，對照組A、B治療后FEV1和FEV1%pred指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.23組患者治療前后呼吸困難評分比較 3組患者治療前呼吸困難評分均高于治療后，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后對照組A與對照組B的呼吸困難評分差異無統計學意義(t=1.06，P=0.29)，治療組較對照組A和對照組B呼吸困難評分顯著降低(t=6.29、6.42，P<0.05)。見表2。

2.33組患者治療前后6MWT結果比較 治療后，3組患者6MWT均顯著升高，且治療組治療后顯著高于對照組A、B，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 3組患者治療前后肺功能比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與治療組比較，△P<0.05；與對照組A比較，#P<0.05

表2 3組患者治療前后呼吸困難評分比較(分，

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與治療組比較，△P<0.05

2.43組患者治療前后炎性因子比較 治療后，3組患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平與治療前比較均顯著性下降，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組IL-6、IL-8、TNF-α治療后水平與對照組A和對照組B比較顯著降低(P<0.05)，見表4。

表3 3組患者治療前后6MWT結果比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與治療組比較，△P<0.05

表4 3組患者治療前后炎性因子水平變化比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與治療組比較，△P<0.05

3 討 論

COPD是以氣道受限為特征的慢性疾病，其疾病危險因素主要包括遺傳因素、工作環境因素、吸煙、霧霾等，而關于COPD的發病機制目前尚未明確[11]，主要認為與氣道炎癥，蛋白酶和抗蛋白酶失衡以及氧化與抗氧化的不平衡有關[12]。COPD患者每年會有1～4次的急性加重，患者一般由于上呼吸道病毒感染和氣管-支氣管細菌感染而引起特異性免疫反應和中性粒細胞炎性反應，導致COPD患者急性加重。臨床實踐主要選用支氣管擴張劑同時給予抗感染治療[13]。目前主要的支氣管擴張劑包括β2-受體激動劑、抗膽堿藥和甲基黃嘌呤類藥，但單一支氣管擴張劑效果有限。

本研究顯示，無論是單用抗膽堿藥噻托溴銨以及單用沙美特羅替卡松吸入劑還是兩種藥物聯用，患者FEV1、FEV1/FVC%和FEV1%pred指標和呼吸困難評分均顯著改善，說明噻托溴銨和沙美特羅替卡松吸入劑在治療COPD中療效顯著；而噻托溴銨和沙美特羅替卡松吸入劑聯用的治療組療效明顯高于兩藥物單獨使用，這一結果說明兩種藥物聯用可以增強藥效，有利于更好地改善患者肺功能。6MWT除了可以反映患者的肺功能狀況、運動耐量，還可以評估患者的全身狀況，目前被廣泛應用于臨床。本研究中患者的6MWT結果與FEV1、FEV1/FVC%和FEV1%pred指標和呼吸困難評分結果相似。

AECOPD經常伴有特異性免疫反應和炎性反應，IL-6、IL-8、TNF-α均貫穿于COPD 患者氣道炎癥的始終，主要起著引發、維持、甚至加重氣道炎癥的作用，且在一定程度上能夠反映氣道炎癥的嚴重程度[14]。沙美特羅替卡松吸入劑是沙美特羅和丙酸氟替卡松的復方制劑，沙美特羅一方面通過激活支氣管上皮細胞內腺苷酸環化酶，擴張支氣管平滑肌，另一方面通過抑制多種炎性細胞的聚集和活化而減少炎性介質的釋放，從而發揮抗炎作用[15]。丙酸氟替卡松作為糖皮質激素，可以抑制多種炎性細胞的活化及炎性因子生成，同時可提高支氣管上皮細胞β受體的敏感性，從而提高沙美特羅的藥效。噻托溴銨選擇性拮抗氣道內M1和M3膽堿能受體從而舒張肺部支氣管，能持續改善COPD患者的肺功能和生活質量[16]。本研究中患者單用噻托溴銨后炎性細胞因子水平與治療前相比差異無統計學意義(P>0.05)，單用沙美特羅替卡松吸入劑以及與噻托溴銨聯用時炎性因子顯著降低，且兩藥聯用與單用沙美特羅替卡松吸入劑比較差異有統計學意義(P<0.05)。說明噻托溴銨并無抗炎癥效果，而沙美特羅替卡松吸入劑有抗炎效果且噻托溴銨可以增強沙美特羅替卡松吸入劑的藥效。

綜上所述，長效抗膽堿藥噻托溴銨聯合β2-受體激動劑沙美特羅替卡松吸入劑在治療AECOPD患者中有顯著療效，可以明顯改善患者肺功能和炎癥水平，改善患者癥狀，提高患者生存質量。

[1]郎文娟.聯合應用布地奈德霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病加重期的療效分析[D].泰安:泰山醫學院,2014.

[2]賈永良,謝強敏,張洪泉,等.吸煙對慢性阻塞性肺疾病發病機制的影響[J].國際呼吸雜志,2010,30(21):1321-1323.

[3]高天野.灸藥結合對COPD穩定期患者生存質量的影響[D].廣州:廣州中醫藥大學,2013.

[4]姚蜿貞,路明.2015年新版GOLD指南要點解讀[J].浙江醫學,2015,37(4):369-270.

[5]中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J/CD].中國醫學前沿雜志(電子版),2014,36(2):67-80.

[6]葉寧.支氣管擴張患者的肺功能改變及易于合并COPD的高危因素的探究[D].長春:吉林大學,2016.

[7]孫沛,丁毅鵬.慢性阻塞性肺疾病危險因素及發病機理研究進展[J].海南醫學,2015,26(9):1324-1327.

[8]馮鑫,王榮麗.慢性阻塞性肺疾病中氧化應激及抗氧化治療的研究進展[J].臨床肺科雜志,2016,21(1):136-139.

[9]何慧潔,張冬,王慧敏,等.噻托溴銨聯合大劑量沙美特羅/替卡松治療中重度性阻塞性肺疾病穩定期患者的療效觀察[J].中國當代醫藥,2012,19(3):73-74.

[10]郁昊達.噻托溴銨聯合沙美特羅/丙酸氟替卡松對穩定期中重度慢性阻塞性肺疾病的療效觀察[D].蘇州:蘇州大學,2012.

[11]孔銘顥,王建忠,劉穎.脂連素聯合其他炎癥標記物在慢性阻塞性肺病中的診斷價值[J].同濟大學學報(醫學版),2016,37(2):106-109.

[12]遲玉敏,呂靜,杜俊鳳,等.聯合吸入噻托溴銨及沙美特羅替卡松對穩定期COPD患者血清炎癥細胞因子及肺功能的影響遲[J].臨床肺科雜志,2013,18(9):1560-1562.

[13]孔銘顥,王建忠,劉穎.脂連素聯合其他炎癥標記物在慢性阻塞性肺病中的診斷價值[J].同濟大學學報(醫學版),2016,37(2):106-109.

[14]吳紅紅,魏曉麗,何英.慢性阻塞性肺病患者的血清IL-8、TNF-α變化及其與肺功能的關系[J].新疆醫科大學學報,2012,35(10):1356-1358.

[15]吳鎮湖,許銀姬,湯翠英.慢性阻塞性肺病穩定期TNF-α、IL-8水平與及吸煙和肺功能的相關性研究[J].醫藥前沿,2013,3(13):91-92.

[16]葛紅庭,黃長明,吳暇,等.沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療穩定期慢性阻塞性肺疾病的療效及對血清白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α的影響[J].臨床內科雜志,2015,32(6):407-409.