胱抑素C和炎癥因子預測恩替卡韋治療慢性乙型肝炎致腎功能損傷的價值

黃蕾 王奡 鄭鈺

（武漢市普仁醫院感染科 湖北 武漢 430080）

恩替卡韋等核苷酸類藥物是目前治療慢性乙型肝炎最常見的藥物，因恩替卡韋經腎臟代謝，長期服用時可導致腎功能損傷，故監測腎功能以及早發現腎功能損傷對改善恩替卡韋治療慢性乙型肝炎預后具有重要價值[1,2]。傳統的腎功能監測指標包括血肌酐（Scr）等可準確反映腎功能，但其具有滯后于病情及無法反映早期腎臟病變等缺點，研究發現胱抑素C和炎癥因子等可在早期反映腎臟病變[3]。本研究研究胱抑素C和炎癥因子在預測恩替卡韋治療慢性乙型肝炎致腎功能損傷中的價值，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年6月至2017年6月本科行恩替卡韋治療的慢性乙型肝炎患者為研究對象，均符合以下條件：（1）既往慢性乙型肝炎病史，符合“2015年慢性乙型肝炎防治指南”中慢性乙型肝炎診斷標準[4]；（2）既往無腎功能損傷病史，近半年內未使用恩替卡韋外影響腎功能藥物；（3）排除合并其他肝炎病毒感染及合并其他可能導致腎臟病變患者；（4）恩替卡韋治療1年及以上。根據Scr等腎功能相關檢測指標計算eGFR，eGFR=175×（Scr）-1.154×（年齡）-0.203×(0.742女性)，其中腎功能損傷為eGFR＜90mL/min2。根據患者是否合并腎功能損傷分為慢性乙型肝炎組（CHB組）和慢性乙型肝炎合并腎功能損傷組（CHB+KI組），兩組研究對象一般臨床資料見表1，在性別、年齡和HBV DNA方面的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 CHB組和CHB+KI組慢性乙型肝炎患者一般資料對比

1.2 恩替卡韋治療方法

CHB組和CHB+KI組慢性乙型肝炎患者均給予恩替卡韋片（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司生產，國藥準字H 20052237）治療，餐后2h口服，每次0.5mg，1次/天。

1.3 觀察指標及檢測方法

CHB組和CHB+KI組慢性乙型肝炎患者均檢測以下指標：（1）腎功能和HBV DNA：由本院檢驗科檢測，其中腎功能包括Scr；（2）胱抑素C和炎癥因子：空腹8h后取肘靜脈血，3000r/min離心后取血清檢測，其中胱抑素C采用膠乳增強型免疫比濁法檢測，正常值為0.6～1.2mg/L，炎癥因子hs-CRP、TNF-α和IL-6，采用酶聯免疫吸附法。

1.4 統計學分析

采用SPSS11.0軟件進行統計學分析。CHB組和CHB+KI組慢性乙型肝炎患者胱抑素C和炎癥因子對比采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。采用多元Logistic回歸篩選出危險因素，對危險因素繪制ROC曲線評測其價值。P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2.結果

2.1 eGFR、胱抑素C和炎癥因子對比

CHB+KI組慢性乙型肝炎患者eGFR、胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6均顯著高于CHB組，差異均具有統計學意義（均P＜0.05）（表 2）。

表2 CHB組和CHB+KI組慢性乙型肝炎患者eGFR、胱抑素C和炎癥因子對比（±s）

表2 CHB組和CHB+KI組慢性乙型肝炎患者eGFR、胱抑素C和炎癥因子對比（±s）

研究指標 CHB+KI組 CHB組 P eGFR（mL/min2） 81.6±1.7 108.2±2.8 ＜0.001胱抑素C（mg/L） 4.5±1.2 0.8±0.2 ＜0.001 hs-CRP（mg/L） 10.1±24 4.4±1.3 ＜0.001 TNF-α（pg/mL） 18.2±3.1 7.9±1.6 ＜0.001 IL-6（pg/mL） 11.9±1.8 5.2±1.4 ＜0.001

2.2 多元回歸及預測價值分析

以是否并發腎功能損傷為因變量，以胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6為自變量行Logistic回歸分析，發現胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6為恩替卡韋治療慢性乙型肝炎并發腎功能損傷影響因素（均P＜0.05）（表3）。根據影響因素繪制ROC并將胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6分別組合分析，胱抑素C+hs-CRP+TNF-α+IL-6組合指標預測價值最大（表4）。

表3 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎并發腎功能損傷影響因素分析

表4 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎并發腎功能損傷影響因素AUC對比

3.討論

慢性乙型肝炎患者因需要長期服用核苷酸類藥物，臨床上發現其存在損害eGFR等為主要特征的腎臟毒性，嚴重時可導致腎功能不全，目前國內外的研究發現慢性乙型肝炎患者的基線eGFR水平有不同程度下降，其中使用核苷酸類藥物時eGFR水平下降明顯[5]。乙型肝炎病毒感染機體后可誘導機體細胞趨化因子及分泌其受體表達，進一步介導中性粒細胞、淋巴細和單核巨噬細胞浸潤至炎癥部位，導致炎癥細胞介導的肝組織損傷，同時分泌白介素等炎癥因子并釋放一系列活性物質，反饋性加重炎癥反應和細胞損傷，目前認為炎癥因子在評估慢性肝炎免疫損傷中具有重要意義，而干預機體炎癥反應對改善慢性乙型肝炎預后具有重要價值[6,7]。本研究中，CHB組和CHB+KI組慢性乙型肝炎患者hs-CRP、TNF-α和IL-6均顯著升高，證實慢性乙型肝炎發病機制與炎癥反應的關聯。

胱抑素由機體有核細胞產生，僅通過腎臟腎小球濾過清除，機體胱抑素C水平僅由腎小球濾過決定，不受性別、年齡及飲食等外界因素影響，是反應腎小球濾過功能最理想的標志物，且在腎臟早期病變時即可檢測胱抑素C濃度改變，在評估腎臟早期病理改變及腎功能改變中具有重要價值，靈敏度及特異性高于傳統的尿素氮及腎小球濾過率[8,9]。本研究中，CHB+KI組慢性乙型肝炎患者eGFR、胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6均顯著高于CHB組（均P＜0.05），進一步研究發現胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6為恩替卡韋治療慢性乙型肝炎并發腎功能損傷影響因素（均P＜0.05），其中胱抑素C+hs-CRP+TNF-α+IL-6組合指標預測價值最大，這些證據表明恩替卡韋治療慢性乙型肝炎并發腎功能損傷時胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6顯著升高，而在慢性乙型肝炎中胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6均處于正常，胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6在恩替卡韋治療慢性乙型肝炎致腎功能損傷中具有預測價值，臨床上對慢性乙型肝炎行恩替卡韋治療患者應積極檢測血清胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6，在檢測到胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6異常時應考慮到腎功能損傷并積極預防以改善慢性乙型肝炎患者預后。

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