肝動脈灌注吉西他濱后栓塞聯合甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝癌的療效及生存質量分析

黎啟菊

（涼山彝族自治州第一人民醫院腫瘤科 四川 西昌 615000）

我國是乙肝大國，加上廣泛的環境污染、水污染，肝癌在我國的發病率和死亡率均很高。我院地處四川西南部，偏遠的涼山地區，老百姓的就醫環境差、就醫意識低，很多患者已經確診肝癌即為晚期。目前肝癌晚期的治療效果仍不滿意，多采用非手術治療，其中經肝動脈化療栓塞對改善患者臨床癥狀具有積極作用，能有效阻斷腫瘤血供，抑制腫瘤進展[1]。但此治療方法，會增加腫瘤新生血管的生成，促使側支循環形成，影響治療效果。因此，在肝動脈化療栓塞治療中聯合抗腫瘤新生血管藥物至關重要。本次研究針對肝動脈化療栓塞聯合甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝癌療效及生存質量的影響，現匯報如下。

1.資料與方法

1.1 基本資料

隨機抽取66例本院自2015年12月至2017年1月收治的晚期肝癌患者，隨機將其分為對照組（n=33）、干預組（n=33）。對照組男20例、女13例，年齡45～68歲，平均年齡（56.5±10.1）歲；干預組男21例、女12例，年齡46～67歲，平均年齡（55.9±11.0）歲。對比分析兩組患者基線資料，差異不明顯（P＞0.05）。納入標準：所有病人均采用2001 年中國抗癌協會肝癌專業委員會修訂的肝癌臨床診斷標準確診原發性肝癌，或經過肝穿刺活檢后病理診斷原發性肝癌；無根治性手術指針；無介入手術禁忌癥（無腹水、門靜脈癌栓、凝血功能異常者）；所有患者肝功能基本正常或輕度異常者，即TIBL＜40umol/ml、AIL＜100U/L，AST＜100U/L。KPS評分≥70分；近1個月內未接受過其他抗腫瘤治療。經皮肝動脈化療栓塞術治療前患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組：患者平臥后，實施局麻，進行經股動脈穿刺，采用Seldinger法，于造影直視下，將穿刺導管成功插入肝動脈，全面了解肝組織情況及血供情況，根據患者實際病情，明確栓塞劑量及化療藥物劑量。再將穿刺導管導入病灶供給血管處，根據實際情況，將1.2g吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字：H20030104）注入供給血管中，同時然后將表柔比星60mg（山東新時代藥業有限公司，國藥準字：H20123260） 混合碘油10ml 行化療栓塞，部分患者未用碘油栓塞另用明膠海綿栓塞。給予保肝、止痛、制酸、水化支持治療。術后每周復查血常規、肝腎功能、AFP、腹部增強CT 或增強MRI 檢查，根據檢查結果決定再次行肝動脈灌注化療栓塞的時間。干預組：在對照組基礎上增加甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103）治療，口服，餐后半小時服用500mg，1次/d，連續用藥，如治療期間出現不良反應，可減少劑量或暫停用藥。對照組和干預組均在第2月后進行全面復查。對比療效。

1.3 分析指標

分析兩組治療總有效率、毒副反應、生存質量。治療總有效率評價采用RECIST指南進行評價，完全緩解：腫瘤消失持續4w以上；部分緩解：腫瘤體積縮小程度大于50%，且持續4w以上；穩定：腫瘤縮小不到1/2；惡化：腫瘤體積增大1/4。治療有效率=完全緩解率+部分緩解率。治療后的毒副反應，采用美國衛生及公共服務部、國立衛生研究院、國家癌癥研究所共同制定的常見不良反應事件評價標準 (CTCAE)4.0版（v4.02：2009/9/15）進行評價，主要對比術后患者的消化道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害等方面。生存質量采用QLQ-C30量表進行評價，量表由30個問題組成，三方面構成，即五種功能（生理、日常生活、認知、情感、社會）、三種癥狀（疲勞、疼痛、惡心嘔吐）及整體健康狀況，每方面10分，分數越高證明患者生存質量越高[2]。

1.4 統計學方法

2.結果

2.1比較兩組治療總有效率

干預組完全緩解4例、部分緩解21例、穩定7例、進展3例，未完成治療1例，治療總有效率84.8%（28/33）；對照組完全緩解2例、部分緩解11例、穩定15例、進展5例，治療總有效率54.5%（18/33）。另外，干預組AFP下降明顯，組間對比差異明顯，P=0.004，χ2=7.174。此外，分析兩組AFP下降程度，見表1。（在下面加入這樣一個反映AFP下降情況的表2，數值根據本文納入病人數來計算）

表1 干預組和對照組AFP下降值比較[n(%)]

2.2 比較生存質量

生存質量對比干預組高于對照組，P＜0.05，見表3。

表3 兩組患者生存質量比較(±s；n=33)

表3 兩組患者生存質量比較(±s；n=33)

組別 五種功能 三種癥狀 整體健康狀況干預組 7.5±1.8 7.2±1.4 7.3±1.7對照組 6.3±2.0 6.0±1.7 5.6±2.0 t 2.562 3.130 3.720 P 0.013 0.003 0.000

2.3 比較毒副反應

治療后兩組患者僅有少數出現了輕度骨髓抑制（白細胞及血小板I度降低）、短暫的肝功能異常及胃腸道反應（惡心、嘔吐、納差I-II度），但經升白細胞、升血小板、護肝、止吐、營養支持等對癥治療后迅速恢復。兩組均未出現明顯的腎功能變化，干預組曾出現1 例輕微皮疹，1例血壓輕度升高（波動于140～150/90～100mmHg之間），經過對癥處理后均快速好轉；有1例因服用甲磺酸阿帕替尼后訴納差、乏力，強烈要求終止治療，未完成。干預組未出現出血等嚴重毒副反應。

毒副反應對比兩組差異不明顯，P＞0.05，見表4。

表4 兩組患者毒副反應比較[n(%)]（表格內數值需要調整）

3.討論

原發性肝癌屬于常見腫瘤。具有較高的發病率與死亡率，嚴重威脅著患者生命健康。肝癌早期無明顯癥狀，當病情確診時，多數已處于中晚期階段，此時已錯過最佳手術治療時機。隨著醫療技術的進步，肝動脈化療栓塞應用于肝癌晚期患者治療中，效果顯著，能極大的提高患者生存期，但此治療方法，會推動新生血管的再生，致使多數腫瘤結節不能完全壞死[3]。因此，給予有效的抗新生血管藥物，對殺死腫瘤結節具有重要作用。

吉西他濱是一種抗代謝類的抗腫瘤藥物，是去氧胞苷的水溶性類似物，原理是破壞細胞復制的二氟核苷類抗代謝物，是核糖核苷酸還原酶的一種抑制性酶的替代物，這種酶在DNA合成和修復過程中，對脫氧核苷酸的生成是至關重要的。吉西他濱目前廣泛用于多種惡性腫瘤的化療，如肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等[4]。既往很多學者多采用含奧沙利鉑的方案來治療消化系統腫瘤，包括肝癌，但效果不盡理想。但目前，吉西他濱現已較多的應用于肝癌的全身化療，但全身化療毒副反應重，有效率低，給予肝動脈灌注化療，可以讓局部的藥物濃度增大，降低全身的毒副反應。

甲磺酸阿帕替尼是一種新型的抑制劑，是抗血管新生藥物，其可與血管內皮細胞生長因子受體2的酪氨酸激酶結合，抑制酪氨酸激酶的活性，減少血管內皮細胞生長因子生成，抑制新生血管的生成[5]。將肝動脈化療栓塞聯合甲磺酸阿帕替尼具有較高的協同作用，其可有效提高細胞免疫功能，提高治療效果，進一步提高患者生存質量。已有學者使用肝動脈灌注化療聯合抗血管生成的靶向藥物恩度的方式來治療原發性肝癌，取得肯定療效。但同樣是分子靶向藥物，恩度的價格更昂貴，且每周期需要連續輸注14天，患者的住院時間長，生活質量不高。甲磺酸阿帕替尼片采用口服的給藥方式，每天一次，患者服用更方便，服藥期間無需住院[6]。

本次研究顯示：治療總有效率干預組84.8%、對照組54.5%，生存質量干預組較高，P＜0.05。且兩組出現的毒副反應，均正確處理后，可有效緩解，用藥安全性較高。患者生活質量亦較高。干預組雖有1例因納差、乏力要求終止治療，但他是因個人焦慮、擔心阿帕替尼費用問題，自行停用的。

綜上所述，晚期肝癌應用肝動脈化療栓塞聯合甲磺酸阿帕替尼治療效果顯著，對提高患者生存質量具有積極作用，且毒副反應在耐受度較高，值得推廣。

[1]廖景升，劉琦，黎煥君，等.甲磺酸阿帕替尼治療晚期原發性肝癌療效及安全性觀察[J].海南醫學，2017，28(5):714-716.

[2]李威，滿文玲，郭歡慶，等. TACE聯合甲磺酸阿帕替尼治療中晚期肝癌的臨床研究[J].腫瘤藥學，2017，7(1):74-78.

[3]曾筱怡，邱金寶，陳林.貝伐單抗聯合肝動脈化療栓塞術對36例晚期原發性肝癌生存預后的影響分析[J].上海醫藥，2016，37(19):20-23+57.

[4]余安平，李凌，馮龍，等.大劑量順鉑恩度申時灌注聯合沙利度胺治療中晚期肝癌[J].實用腫瘤雜志，2012，27(3):286-289.

[5]李海濤，解皓.奧沙利鉑聯合表柔比星、氟尿嘧啶在中晚期原發性肝癌介入治療中的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2012，5(28):8-9.

[6]孫家躍，左靖，金義光.吉西他濱的體內外抗肝癌作用研究[J].中國藥房，2015(28):3941-3943.