離子液體催化合成維A酸維E酯

余 磊 ，徐 超 ，張 毅 ，金學平

(1.武漢軟件工程職業學院環境與生化工程學院,湖北 武漢 430205；2.武漢市藥物増溶工程技術研究中心,湖北 武漢 430205)

維生素是生物生長所必需的微量有機物，對生物體的新陳代謝起調節作用。維生素經酯化后，在多種溶劑體系下其穩定性顯著提高，同時具備原有和新增功能基團的功能和活性，拓寬了其應用范圍[1]。維A酸能有效的預防皺紋、治療痤瘡并修復皮膚，但是由于維A酸的刺激性，一般在化妝品中不能使用。維生素E是最常用的抗氧化劑，能夠有效捕獲自由基，在化妝品中廣泛應用。維A酸維E酯是維生素A酸與維生素E生成的酯化產物。維A酸維E酯具有預防皮膚老化、修護皺紋等作用，同時沒有維A酸的刺激作用，還有維E的抗氧化作用。U Hoppe等人研究發現維A酸維E酯能預防痤瘡、祛斑、修復光照引發的皮膚受損，且沒有維A酸常見的副作用[2]。TAMURA HIROAKI報道了維A酸維E酯用于化妝品能改善皮膚粗糙、預防皮膚老化，不引起皮膚刺激性反應[3]。雖然關于維A酸維E酯的使用有不少文獻報道，但是關于其合成的報道并不多，scifind檢索結果2015年之前只有一篇報道其合成路線，Toyoda等人以維A酸和維E為原料、三氟乙酸酐為催化劑、異丙醚為溶劑合成維A酸維E酯，再用氨水洗去過量的酸，得到純化的目標產物[4]。本文以維A酸和維E為原料，離子液體為溶劑和催化劑，合成維A酸維E酯的工藝在國內外均未見報道。

1 主要實驗試劑和儀器

1.1 主要實驗試劑

維A酸(含量98% 由武漢英納氏藥業有限公司提供)；維E(含量98% 由武漢英納氏藥業有限公司提供)；吡咯烷酮硫酸氫鹽離子液體(含量98% 由武漢市藥物増溶工程技術研究中心提供)；其他原料為國產分析純。

1.2 主要儀器

集熱式磁力攪拌器(鞏義市裕華儀器有限公司)；循環水真空泵(鞏義市裕華儀器有限公司)；旋轉蒸發儀(上海亞榮科技有限公司)；核磁共振儀(Bruker AV400)。

2 實驗部分

以維A酸和維E為原料，吡咯烷酮硫酸鹽為溶劑和催化劑，合成維A酸維E酯，高效液相色譜(HPLC)跟蹤反應進程，考察不同反應條件下，目標產物的收率，得到最佳工藝條件，最終產物用HNMR表征。

3 結果與討論

3.1 反應溫度對結果的影響

取物料物質的量比維A酸∶維E∶離子液體=1∶1∶10，反應時間為24h，實驗考察了不同反應溫度下的目標產物收率，結果見表1。

表1 反應溫度對產物收率的影響Tab.1 Effect of reaction temperature on the yield of the product

由表1可知，溫度在0℃左右，反應收率為0，這可能是因為溫度較低，反應物的分子比較大，很難發生分子間的有效碰撞，說明該酯化反應需要一定的活化能。反應溫度在室溫左右，收率比較高。當溫度在40℃以上，反應收率明顯下降，從HPLC譜圖上明顯可以看到雜質峰增多，說明溫度高了，副反應增多，這是由于維A酸和維E都具有一定的熱敏性，高溫不穩定。所以選取室溫反應較為合適。

3.2 反應時間對結果的影響

取物料物質的量比維A酸∶維E∶離子液體=1∶1∶10，反應溫度為室溫，實驗考察了不同反應時間下的目標產物收率，結果見表2。

表2 反應時間對產物收率的影響Tab.2 Effect of reaction time on the yield of the product

由表2可知，隨著反應時間的延長，目標產物的收率逐漸提高，在30h左右，收率達到最高值，繼續延長反應時間，收率不會增加，所以選30h的反應時間比較合適。

3.3 物料比對反應結果的影響

反應溫度為室溫，反應時間為24h，實驗考察了不同物料比對反應的影響，結果見表3。

表3 物料比對產物收率的影響Tab.3 Effect of material ratio on the yield of the product

由表3可知，維A酸∶維E=1∶1左右，無論哪個反應物過量，對整個反應的影響都不大。但是在實際生產中，要考慮到維A酸具有一定的刺激性，最好選擇維E過量。離子液體作為溶劑和催化劑，其用量對反應影響并不大，但是如果用量過少，在實驗中明顯發現反應物溶解比較困難，不利于反應的進行，但是如果用量過大，又不利于離子液體的回收再利用，所以選擇物料物質的量比維A酸∶維E∶離子液體=1∶1.1∶10。

3.4 壓強對反應結果的影響

取物料物質的量比維A酸∶維E∶離子液體=1∶1∶10，反應溫度為室溫，反應時間為24h，實驗考察了不同壓強下的反應，結果見表4。

實驗發現，該反應對壓強的變化比較敏感，隨著真空度的增加，目標產物的收率明顯提高。這可能是因為酯化反應是一個生成水的可逆反應，低壓狀態下，水更容易揮發，直接被真空泵抽走，導致平衡右移，產率提高。酯化反應脫水的方式很多，比如用有機溶劑共沸帶水，或者使用化學脫水劑，但是有機溶劑的揮發，化學脫水劑的不可再生，都不符合綠色化學生產要求，離子液體做溶劑時，由于其飽和蒸汽壓幾乎為0，不會揮發，可以不加入其它化學試劑，直接抽真空，利用負壓把水帶走，與其他脫水方法比，明顯具有節能環保的優勢。

表4 壓強對產物收率的影響Tab.4 Effect of pressure on the yield of the product

3.5 產物的表征

產物以二氯甲烷為洗脫劑，柱層析提純以后，溶于氘代氯仿，做核磁共振氫譜。結果如圖1所示。由于產物結構復雜，不詳細論述每個峰對應的H原子。在圖1中的結構式中標注每一個氫的化學位移。

圖1 產物的氫譜
Fig.1 The HNMR of the Product

4 結論與展望

本文以維A酸和維生素E為原料，以吡咯烷酮硫酸氫鹽離子液體為溶劑和催化劑，合成了維A酸維E酯。得到該反應的最佳工藝條件是物質的量比維A酸∶維E∶離子液體=1∶1.1∶10，反應時間為24h，反應溫度為室溫，在低壓下反應，能得到較高的收率。

關于離子液體催化酯化反應，有很多文獻報道，關于維生素的酯化反應也有很多報道，維A、維C、維D跟不同的酸酯化后都有著廣泛的應用。但是關于離子液體催化維生素的酯化所見報道不多，SCIFIND檢索結果，2017年以前，只有兩篇相關文獻。一篇是關于維E的純化[5]，一篇是關于離子液體中合成聚乙二醇維生素E琥珀酸酯[6]。維生素酯化反應中離子的應用，絕對是維生素酯化反應的一個重要方向。目前維生素酯化主要用一些特殊的催化劑或者使用一些特殊的方法，比如二環己基碳酰亞胺(DCC)為脫水劑，4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑的酯化方法，不僅后處理麻煩，而且脫水劑和催化劑不能回收利用；或者用三氟乙酸酐為催化劑的酯化方法，催化劑成本高，不能重復利用；或者把酸做成酰氯提高反應活性進行酯化，這樣會帶來大量的廢酸污染；或者利用酯交換反應，這樣要引入新的基團，不符合原子經濟學。而且傳統的維生素酯化工藝都要使用揮發性有機溶劑，不符合環境友好的綠色化學要求。

本文報道的維A酸維E酯的工藝，為工業化合成維A酸維E酯奠定理論基礎，同時對離子液體催化維生素的酯化提供一定的實驗依據。未來還有很多工作要做，比如將離子液體用在其他的維生素酯化反應上面，而且針對每一個酯化反應，要設計篩選最合適的離子液體，還要研究在維生素酯的工業化生產中循環使用離子液體的方法。就本實驗而言，維A酸維E酯的收率并不高，也需要針對它設計篩選更理想的離子液體作為該反應的溶劑和催化劑。

[1] 趙紅霞，崔鳳杰，李云虹,等，維生素酯化衍生物的合成研究進展[J].中國食品添加劑，2013(6):176-183.

[2] Hoppe U， Schreiner V， St?b F.Skin care agents containing combinations of active agents consisting of vitamin a derivatives and UBI- or plastoquinones:US,6503523[P].2003-01-07.

[3] TAMURA HIROAKI.Oetic or an external preparation for skin formulated with δ-TOCOPHERYL RETINOATE:P,005-015388[P].2005-01-20.

[4] Toyoda,Hitoshi,et al.Preparation of high-purity tocopheryl retinoate:JP，05202020[P].1993-08-10.

[5] 邢華斌,劉獻獻,楊啟煒.一種溶致液晶萃取分離制備高含量混合生育酚的方法:CN, 104803963 A[P].2015-07-29.

[6] Gong Kai,Wang Liguo,Chen Jinghua.Synthesis of polyethylene glycol vitamin E succinate in ionic liquid[J].Chinese Journal of Applied Chemistry,2015,32(6):652-657.

(本文文獻格式：余磊，徐超，張毅，等.離子液體催化合成維A酸維E酯[J].山東化工，2018，47(02)：45-47.)