侵襲性肺毛霉菌病診治及預后分析

姜華 李春梅 南巖東 李王平 金發光

侵襲性肺毛霉菌病(invasive pulmonary mucormycosis)是一種罕見肺部真菌感染性疾病，近年發病率有所升高[1-3]。根據累及的器官不同，分為鼻腦型、肺型、中樞神經系統型、胃腸型、腎型、播散型和皮膚型，其臨床表現多樣，缺乏特異性，診斷難度較大，極易被誤診，預后較差[4-6]。本文回顧性分析空軍軍醫大學(第四軍醫大學)唐都醫院呼吸內科確診的8例侵襲性肺毛霉菌病患者的病例資料，總結其臨床表現、影像學特征、氣管鏡下表現、治療過程及預后，報道如下。

資料和方法

一、臨床資料

在空軍軍醫大學唐都醫院病案室計算機病歷數據庫中，檢索2015年1月至2018年7月呼吸與危重癥醫學科住院患者中診斷含“毛霉菌病”的病例，并逐個篩選含“肺毛霉菌病”或符合侵襲性肺毛霉菌病診斷標準的病例。診斷標準參照中華醫學會呼吸病學分會2007年《肺真菌病診斷和治療專家共識》規定的診斷標準[7]，共納入符合侵襲性肺毛霉菌病診斷的8例患者，無擬診病例。入選的8例患者，男性6例，女性2例；中位年齡52歲。8例患者從癥狀出現到確診平均時間為48.34(10～145)d，從首次就診到確診平均時間為21.25(5～57)d，發病初期被誤診為細菌性肺炎5例(62.5%)、肺曲霉菌病3例(37.5%)，肺結核1例(12.5%)，肺癌1例(12.5%)，僅1例首診考慮侵襲性肺毛霉菌病。

二、觀察方法

對8例侵襲性肺毛霉菌病患者的性別、年齡、基礎病、臨床表現、實驗室檢查、影像學特點、氣管鏡下表現、治療方法及預后等臨床資料進行分析。以查閱門診、住院病歷以及電話隨訪的方式進行隨訪，內容包括治療過程、生存情況，以及死亡時間和原因。將臨床療效評定為痊愈、好轉、惡化、死亡和無法判斷[8]：①痊愈：癥狀和體征完全消失，影像學檢查肺部病變明顯吸收或完全吸收；②好轉：癥狀和體征好轉，肺部病變吸收或無明顯惡化；③惡化：出現新的肺部感染癥狀或體征，影像學檢查肺部病變進展或無改善；④死亡；⑤無法判斷。

結 果

一、臨床特征

8例患者基礎疾病患糖尿病者7例(87.5%)，其中4例合并其他基礎疾病，包括高血壓2例，多囊腎1例，白癜風1例；有長期粉塵吸入史并肺氣腫1例。常見的癥狀有咳嗽7例(87.5%)，氣短及呼吸困難6例(75.0%)，發熱5例(62.5%)，痰中帶血或咯血4例(50.0%)；少見的癥狀包括胸痛1例(12.5%)、乏力2例(25.0%)。查體聞及喘鳴音4例(50.0%)，濕啰音3例(37.5%)，其他陽性體征少見。

二、輔助檢查

1. 實驗室檢查： 2例白細胞升高者，均為中性粒細胞增高，其余白細胞計數及分類均正常；血小板計數(415.13±183.10)×109/L，血沉(67.63±33.21)mm/hr，C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)明顯增高者3例，G試驗陽性1例，GM試驗陽性1例，血降鈣素原(procalcitonin, PCT)均正常。

2. 影像學檢查： 8例患者均行胸部CT檢查，7例(87.5%)病變主要位于右肺，1例(12.5%)位于左肺；單個病變2例，多發病6例變，影像學特征，見表1。

表1 8例肺毛霉菌病患者胸CT影像學特征[n(%)]

3. 氣管鏡下表現： 8例患者均行氣管鏡檢查，其中1例鏡下未見明顯異常，7例患者有一種或多種異常表現，包括氣道狹窄6例，壞死或偽膜5例，肉芽組織增生4例，黏膜水腫3例，潰瘍、出血各2例，1例患者可見瘺口、竇道形成，見圖1。

4. 微生物學及病理檢查： 6例患者經支氣管活檢，組織病理學診斷為侵襲性肺毛霉菌病，1例術后病理為肺毛霉菌與曲霉菌混合感染，該7例患者反復痰培養及痰涂片均未查到毛霉菌；1例患者4次痰培養均為毛霉菌。

三、治療預后

1例靜滴兩性霉素B脂質體治療2個月，復查胸CT病變局限，行手術治療后未再抗真菌治療，隨訪評估為治愈；1例兩性霉素B脂質體靜滴治療21 d，因腎功能明顯異常，改為兩性霉素B脂質體霧化吸入，3個月后復查胸部CT，病變明顯縮小，隨訪評估為好轉；1例兩性霉素B脂質體靜滴聯合霧化吸入治療3個月，隨訪評估為好轉；2例兩性霉素B脂質體治療(1例為1個月，1例為12 d)后出現腎功能損害、低鉀血癥，更換成泊沙康唑治療1個月，療效評估為好轉；1例確診后靜滴兩性霉素B脂質體單藥治療7 d，療效評估為好轉，但拒絕進一步治療；1例確診后拒絕治療，療效無法評價；1例患者確診第2天，因氣道內大出血死亡。

討 論

侵襲性肺毛霉菌病是由毛霉菌目毛霉科真菌引起的機會性真菌感染[1]，發病率約占侵襲性真菌病的1.6%，男、女均可發病，以中青年男性為主，主要的危險因素有糖尿病酮癥酸中毒、長期糖皮質激素治療、器官移植、自身免疫性疾病、持續性中性粒細胞減少等[9-10]。本組8例患者均有基礎疾病史，7例有糖尿病史，其中4例同時合并其他疾病。有研究認為，糖尿病患者免疫力低下，加之高糖和酸性環境有利于毛霉菌的生長繁殖[11]。糖尿病患者血清pH值下降，運鐵蛋白轉運鐵的能力受到抑制，使血清中的游離鐵增多，而鐵離子正是毛霉菌生長所必需的，因此糖尿病合并酮癥酸中毒患者吸入毛霉菌孢子后很容易發展為侵襲性肺毛霉病[12-13]。

毛霉菌可侵犯多種組織器官，包括鼻眶、腦、肺、胃腸道、皮膚[14]。侵襲性肺毛霉菌病臨床表現無特異性，常見癥狀有咳嗽、氣短、發熱、痰中帶血，合并氣道狹窄可聞及喘鳴音[15-16]。值得注意的是由于毛霉菌容易侵犯氣道軟骨及血管，可引起痰中帶血，甚至大咯血。實驗室檢查亦無特異性，炎性指標白細胞、中性粒細胞、血降鈣素原、C反應蛋白大都正常，血沉可輕度增快。侵襲性肺毛霉菌病一般G試驗和GM試驗均為陰性，而陽性雖具有一定的排除意義，但需警惕同時有兩種真菌感染可能，本組中1例G試驗和GM試驗陽性，病理結果顯示為曲霉菌和毛霉菌混合感染。此外，本組中6例患者血小板明顯高于正常，分析可能與毛霉菌感染破壞血管完整性，導致血小板粘附、血栓形成有關，但尚需進一步大樣本研究證實。

圖1 (A-F) 侵襲性肺毛霉菌病氣管鏡下表現；注：A: 肉芽組織增生(右主支氣管閉塞) ；B： 肉芽組織增生，局部壞死(右主支氣管)；C、D： 竇道形成，可見瘺口(右主支氣管左側壁靠隆突處)；E： 氣道扭曲變形、狹窄(右上葉)；F: 出血(右主支氣管出血倒灌入左主支氣管)

胸部CT是侵襲性肺毛霉菌病的一項重要檢查，影像學表現有滲出、氣道狹窄、空洞、胸腔積液，縱膈淋巴結腫大、暈輪征、反暈征等[17]。研究證實肺毛霉菌病胸部CT變化規律如下：發病初期病變中心實變周圍磨玻璃影，表現為暈輪征，隨后毛霉菌血管侵襲引起出血，出現反暈征，病變進一步發展表現為中央壞死、周圍實變，到病程后期，膿腫形成，伴液平面[18]。此外有研究證實胸腔積液是毛霉菌性肺炎的獨立危險因素，毛霉菌侵蝕肺實質可在局部形成空洞，空洞多呈光滑厚壁；病灶內部易出現壞死液化，增強掃描呈不均勻強化或不規則環形強化，實質部分強化明顯，但以延遲強化為主，侵犯血管可能發生危及生命的大咯血[19-20]。本組資料顯示病變部位右肺較左肺多見，可能系肺毛霉菌多經吸入途徑感染有關[21]。氣管鏡下檢查及活檢是確診肺毛霉菌病的重要手段，包括支氣管鏡下超聲引導細針抽吸，鏡下常見表現有肉芽組織增生、壞死偽膜、管腔狹窄等，難以與支氣管結核鑒別[22]。侵襲性肺毛霉菌病診斷金標準是病理組織活檢中可見寬大、少分隔的無嗜酸鞘的特征性菌絲，或組織、無菌體液毛霉菌培養陽性[14]。本病臨床相對少見，重視程度不夠，極易誤診。本組患者從出現癥狀到確診經歷48 d，從首次就診到確診經歷21 d，其中1例患者經多個醫院病理會診才修正診斷為毛霉菌，歷時145 d。因此，對于高度懷疑毛霉菌感染者，應該盡早行組織活檢、病理學檢查。

目前針對侵襲性肺毛霉菌的治療措施包括積極控制基礎病，適當時機選擇手術、恰當的抗真菌藥物。手術切除患肺并且使用抗真菌治療防止再次感染，患者的生存率可大大提高，尤其是對于年輕患者。研究表明在肺毛霉菌病患者中70%的幸存者采用外科手術和抗真菌治療，單用抗真菌治療僅有61%的存活率，單純外科手術存活率為57%，不做任何治療僅有3% 的存活率[23-24]。侵襲性肺毛霉菌病常用的治療藥物有兩性霉素B、兩性霉素B脂質體、泊沙康唑、氟康唑等[25-29]。本組患者中6例應用兩性霉素B脂質體治療，2例出現低血鉀，3例出現腎毒性反應，2例換用泊沙康唑治療。對于氣道內病變較重的2例患者，本研究采用兩性霉素B脂質體霧化吸入治療，雖屬超說明書使用，但是取得了良好的療效，與以往病例報道一致[30]。此外，Mihara等[31]對小鼠進行霧化吸入兩性霉素B脂質體的研究表明，該途徑對侵襲性肺毛霉菌病的小鼠可起到提高生存率及降低真菌負荷的效果，但是對于兩性霉素B霧化吸入的方法治療肺毛霉菌病的應用劑量、療程、不良反應、是否聯合靜脈應用等問題尚需進一步研究。另外，研究證實，糖尿病患者毛霉菌性肺炎更傾向于支氣管的管腔內病變，對于肺部合并氣管腔內病變的侵襲性肺毛霉菌病，可考慮鏡下治療清除肉芽及壞死[32]。本組8例患者中有4例合并氣道內病變，曾采用電圈套扎、冷凍、氬氣刀、球囊擴張等介入技術進行多次鏡下治療，有效清除了壞死及肉芽，起到了解除氣道阻塞，緩解呼吸困難的作用，但需考慮到毛霉菌侵襲性強，容易侵犯血管導致大咯血，也存在較大風險，需嚴格把握適應癥，因本研究病例較少，氣管鏡下局部治療尚需更大樣本研究來證實其安全性及有效性。

綜上所述，侵襲性肺毛霉菌病相對少見，多合并基礎疾病，早期易被誤診，預后較其他類型侵襲性肺真菌病差，需要引起臨床高度重視[33]。