基于統計學習的影像遺傳學方法綜述

郝小可 李蟬秀 嚴景文 沈 理 張道強

近年來,神經影像學伴隨著認知神經科學的發展為人腦工作機制的研究帶來了新的活力.同時隨著無創式腦成像技術的發展,研究者們希望能夠從腦結構和腦功能的層次來研究與情緒加工相關的腦活動影響,從而探索神經系統疾病易感性個體差異的神經基礎.其中,常用的相關腦成像包括結構磁共振成像(Structural magnetic resonance imaging, sMRI)、功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging,fMRI)、彌散張量成像(Diあusion tensor imaging,DTI)、正電子發射斷層掃描成像(Positron emission tomography,PET).與此同時,隨著遺傳學技術的發展,研究者們可以從更精細的分子水平(例如單核苷酸多態性(Single nucleotide polymorphism,SNP))來尋找神經系統疾病和精神疾病相關的遺傳標記.

在神經影像學和分子遺傳學的基礎之上,Hariri等提出了影像遺傳學(Imaging genetics或Imaging genomics)這一概念,即結合多模態神經影像學和遺傳學方法,檢測腦結構及與神經疾病、認知和情緒調節等行為相關腦功能的遺傳變異[1?3].

其運用腦影像技術將腦的結構與功能作為表型來評價基因對個體的影響,探討基因是如何影響大腦的神經結構和功能,以及由此導致的神經系統病理.研究遺傳與大腦結構和功能的相關性,在“基因與腦”之間架起一座看得見的橋梁[4?6],可以更好地揭示神經精神疾病的發病機制.影像遺傳學這種工具同時還可以識別出某種腦疾病的生物學指標或其內表型,為預測和診斷疾病提供了更精確的方法.具體來說,由于SNP是在基因組水平上單個核苷酸變異引起的DNA序列多態性,在一定程度上反映了個體的遺傳特性,因此,研究者大多考慮將SNP作為關聯分析的基因型數據.在內表型數據獲取中,研究者大多采用臨床上廣泛使用的MRI腦影像數據進行分析:sMRI作為度量大腦結構組織的成像技術,能夠量化分析形態學(如灰質體積)的異常; fMRI作為血氧水平依賴功能成像技術,無論靜息態還是任務態,都能夠反映不同腦區的激活程度,從而產生明顯的信號差異.基于不同模態腦成像技術,目前影像遺傳學主要關注基因SNP與腦結構、功能、連接關聯分析的相關研究[7?10].

早期的影像遺傳學是單變量成對的統計分析方法,即通過多次檢驗,發現SNP或者基因與復雜疾病或可測的數量性狀(Quantitative trait,QT)的關聯性研究方法.而全基因組關聯研究(Genomewide association study,GWAS)正是利用全基因組高通量測序技術,對研究對象的基因組中序列變異進行分型,并利用生物統計學和生物信息學的方法,最終篩選出具有顯著性的SNP[11].自從2005年Science上發表的第一篇有關年齡相關性視網膜黃斑變性(Age-related macular degeneration) GWAS研究論文[12]以來,該方法也被用在精神疾病的分析上[13].GWAS在影像遺傳學的研究中發揮了極大的作用,但是也存在一些問題,比如,嚴格的多重校正,使得許多微小效應的變異無法通過校正水平.其次,GWAS僅僅能得到遺傳變異跟性狀之間的單個關聯程度,并不能很好地解釋其中的復雜機制.

近年來,隨著統計學習在學術界和工業界迅速發展,許多領域已經嘗試利用這些數據分析工具來解決本領域的一些問題.而在影像遺傳學的關聯分析中,相對于單變量統計分析,基于多變量的統計學習技術的應用最為廣泛,同時也取得了非常理想的效果.國際上,一些學者也撰寫了影像遺傳學的相關方法綜述文獻:1)Medland等針對使用傳統的單變量統計模型處理大規模全基因組—全腦影像關聯分析提出了所面臨的問題和挑戰,回顧了研究者在不同中心數據庫(其中包括ENIGMA1http://enigma.ini.usc.edu/、IMAGEN2http://www.imagen-europe.com/、IMAGENMEND3http://www.imagemend.eu/以及ADNI4等)的研究成果[14];2)Liu等主要對獨立成分分析(ICA)等其他多變量方法在影像遺傳學中的應用進行了歸納和總結[15];3)Thompson等在綜述中重點回顧了基因與大腦結構連接(DTI)與功能網絡(靜息態fMRI)之間的相關分析工作[16].本文在以上綜述工作的基礎上,首先對基于統計學習的遺傳—影像關聯研究進展進行回顧,如圖1所示,其中包括單變量和多變量統計學習方法;本文重點關注基于結構化的多變量分析建模思路和算法框架,即通過生物學過程以及醫學領域知識(如代謝通路/網絡、多模態融合、診斷信息等)誘導的方法獲得更好的關聯性能和生物解釋;最后,對遺傳影像學中一些待解決的問題以及未來研究發展方向進行了展望.

1 單變量分析方法

單基因變量統計分析中最常見的方法是設立實驗組和對照組進行皮爾森卡方檢驗(Pearson′s chisquared test)作為等位基因檢測方法,即通過分析各種病癥的一組病人和一組正常對照者的相應基因組位點之間是否有統計差異來確認該位點是否是致病基因的.基于單變量統計方法的基因—影像關聯分析可以使用線性回歸(Linear regression)和方差分析(Analysis of variance)模型作為等位基因的關聯分析方法[17].多次單變量模型,假設基因特征維數為p,影像特征維數為q,則需要擬合p×q個線性回歸模型(yj=βjkxk),檢測所有p×q個零假設(null hypothesesH0:βjk=0),最后對p值(p-value)進行排序.例如,一個較早的經典工作是來自2009年Potkin等在病例與對照組和影像表現型上進行全基因組GWAS關聯分析,SNP對腦區定量表現型的影響可以通過廣義的線性模型來計算,該模型由影像表現型、疾病診斷和基因數據共同構建,表達式如下:

其中,Y表示神經影像某一腦區的QT,bi表示各個變量系數,SNP×diagnosis表示相互作用的關系.模型分析得到的顯著p值即為SNP與QT相關的檢測結果[18].

在單變量基因—腦影像關聯檢測中,我們根據研究問題的規模,將其歸納成不同的尺度[19]:在基因層面包括1)候選基因/SNP[20?23],2)相關生物功能特性通路/網絡[24?26],3)全基因組[18,27?30];相應的在腦影像層面包括 1)個別感興趣區域[18,20,24,27],2)包含多個感興趣區的回路[21,25,28], 3)全腦[22?23,26,29?30].無論是候選基因位點SNP與神經影像[31]、腦脊液[32]、認知量表得分[33]等其他任何QT關聯分析,還是全基因組與神經影像關聯分析[29],甚至可以考慮全基因組與更小粒度的體素級別的腦影像之間進行關聯分析[30],線性回歸與方差分析的方法都可以解決不同尺度的影像遺傳學研究問題.在單變量基因影像關聯分析研究中,有些研究者已經發布了相關的統計分析軟件,如Plink5http://pngu.mgh.harvard.edu/～purcell/plink/download.shtml[34].

圖1 基于統計學習的影像遺傳學關聯分析研究方法Fig.1 Association analysis in imaging genetics based on statistical learning

GWAS遺傳統計分析要從上百萬甚至上千萬個SNP中發現與疾病表型的關聯.盡管可以利用Bonferroni校正來嚴格地控制顯著性[35?36],但是這種策略會導致許多微小效應的變異無法通過校正水平,而多個這樣的微小效應變異有可能會共同作用從而對性狀產生較大的影響.單變量分析方法在影像遺傳學中的應用具有較為直觀的解釋性,能夠簡單快速地檢測出單個SNP與單個QT之間的關聯程度,但由于數據變量的高維特性而導致的很大數量的多重比較最終使得統計測試結果不具有顯著性,而且上述檢驗方法基于一個嚴格的假設,即基因位點或者影像特征變量之間是統計獨立的,而忽略了變量之間相關性這一重要信息.因此,面對單變量方法存在的不足,在高維特征的基因—影像關聯分析這一研究問題中仍然需要在方法學上進行改進和創新.

2 多變量分析方法

繼2010年Stein等提出基于單變量體素級別的全基因組關聯分析(vGWAS)[30]之后,Hibar等提出了一種基于多變量的體素級別全基因組關聯分析(Voxel-wise gene-wide association study,vGeneWAS)[37?38].該方法將一個基因內的所有SNP通過主成分回歸(Principal components regression, PCReg)的方法來解決變量共線性的問題,首先在SNP回歸變量集上使用主成分分析(Principle component analysis,PCA)獲得最大化方差的相互正交因子,然后對這些正交因子使用標準的偏F測試(Partial F-test).Hibar等使用與Stein等在2010年工作中相同的基因和腦影像數據集,通過SNP形成的若干個基因的分組,然后聯合這些分組后的SNP與體素級別的影像進行關聯測試.實驗結果表明,該方法獲得了更好的關聯性能,并且減少了統計測試的次數.因此,為了增強基因與性狀的關聯檢測能力,一些學者和研究人員通過使用多變量方法來解決影像遺傳學中多基因或多位點聯合效應的關聯問題[15,39].近年來,基于統計學習的影像遺傳學研究備受關注,很多工作是通過求解目標函數的優化問題來實現檢測和識別具有高度關聯的基因和影像特征.而基因—影像關聯問題可以通過多變量基因特征輸入X、單變量影像表型QT輸出Y的廣義線性回歸函數進行描述,模型表達式如下:

Kohannim等使用改進的嶺回歸(Ridge regression)模型增強了基因與影像關聯的檢測能力[46?47],即使用基于Lasso的回歸模型評估了全基因組與候選腦區體積的關聯效應,發現了多個敏感基因,且這些基因通過了全基因組顯著性測試.

2.1 多變量基因回歸單變量影像

基于L1范數懲罰約束的回歸模型[48?49]已經被成功地應用到多變量基因數據分析中,即識別出與特定腦區高度關聯的稀疏SNP位點,從而為處理檢測和識別高維基因SNP特征選擇的小樣本回歸問題提供了一種普適的技術框架.然而,基于L1范數的約束并沒有充分考慮特征變量之間的結構關系,因此,在理論上并不能達到最佳的回歸結果.在考慮了融合SNP特征之間的空間結構關系之后,Silver等提出了使用成組稀疏[50?52]的模型來解決影像遺傳學問題.這些關聯模型傾向于選擇處于同一個組中的SNP位點或者傾向于選擇相鄰的特征變量,其正則化形式表達如下:

圖2 樹型結構引導稀疏回歸模型[54]Fig.2 Tree-guided sparse regression model[54]

2.2 多變量影像回歸單變量基因

在基于統計學習的影像遺傳學研究中,大部分的工作集中在發現和檢測與影像相關聯的多變量基因位點,而很少有研究探索當表型測量變量變化時SNP值的變化情況,即利用表型QT特征回歸基因型SNP的值.Wang等提出了任務相關的縱向稀疏回歸模型來實現縱向影像表型與基因型的關聯分析[56].該回歸模型損失函數的表達形式如下:

其中,X為影像數據,Y為基因數據,該模型需要學習優化的關聯系數是一個張量形式W={W1,···,WT}∈Rq×p×T,d為影像表型變量特征數,p為回歸任務SNP的個數,T為縱向時間點數(T=4,分別為基線、6個月、12個月和24個月).正則化約束表示形式如下:

實際上,?longitudinal(W)是L21范數的一種推廣形式,如圖3所示,通過在多個回歸任務以及多個時間點上特征權重的聯合約束,能夠選擇出與任務相關的縱向影像表型特征標志.當p=1時,Y表示風險基因SNP位點,該模型可以從表型到基因型分析的新視角來研究單個基因對大腦結構和功能變化的影響.

在單變量基因多變量影像關聯分析中,絕大多數的研究都是針對單模態表型QT.而為研究基因與多模態腦影像之間的關聯,Hao等通過構建從腦影像X到基因Y的回歸模型并引入L21范數作為正則化約束的方法實現了多模態影像與候選風險基因位點的關聯分析[57],其正則化表達形式如下:

圖3 任務相關的縱向稀疏回歸模型[56]Fig.3 Task-correlated longitudinal sparseregression model[56]

2.3 多變量基因回歸多變量影像

上述的基因位點多變量分析只是針對于單個影像QT的回歸,并不能充分利用影像多變量特征之間的相關關系.近年來,也有一些方法是專門解決多變量基因輸入多變量影像輸出的問題,如組稀疏多任務回歸和特征選擇模型[58],如圖5所示.多任務回歸使用了本文第2.2節中多模態特征選擇相同的表達形式作為一種可以用來約束多個聯合相關表型與基因變量產生關聯的正則化項,表達形式如下:

圖4 多模態關聯模型[57]Fig.4 Multi-modality association model[57]

圖5 組稀疏多任務回歸和特征選擇模型[58]Fig.5 Group-sparse multi-task regression and feature selection model[58]

此外,Wang等還考慮到SNP位點之間的連鎖不平衡LD結構關系,利用||W||G2,1正則化項在模型中嵌入SNP的成組關系這一先驗信息,使得在同一個LD組中的SNP被同時檢測到,表達形式如下:

實驗結果表明這些嵌入多變量基因結構的稀疏學習模型所篩選出的位點對于回歸任務具有較小的誤差,從而在關聯分析中具有更好的性能.該模型能夠檢測到多個相關的基因位點與多個相關腦區的聯合關聯.

另外一種低秩回歸(Reduced rank regression, RRR)的模型作為廣義線性回歸模型的擴展,也可以解決多變量基因輸入和多變量影像標記輸出的關聯分析問題.其模型的表達形式如下:

其中,權重矩陣W∈Rp×q滿足 rank(W)≤min(p,q),即權重矩陣可以分解成兩個秩為r的滿秩矩陣W=BAT,其中B∈Rp×r,A∈Rq×r.權重矩陣W的分解不但可以減少關聯分析中需要估計的參數,而且可以分別對基因和影像變量進行稀疏化約束.稀疏的低秩回歸模型(Sparse reduced rank regression,SRRR)6http://wwwf.imperial.ac.uk/～gmontana/psrrr.htm,如圖6所示,通過使用L1范數分別對A和B進行約束實現對相關SNP和影像QT的特征選擇[59?60].為方便求解,可以假設XTX=I以及Γ=I,SRRR的目標函數形式如下:

圖6 稀疏低秩回歸模型[59?60]Fig.6 Sparse reduced rank regression model[59?60]

在實際應用中常取r=1,即A和B分別為影像和基因特征的權重向量.實驗結果表明,相對多次單變量線性模型,SRRR模型能夠進行多變量基因型輸入多變量表現型輸出的關聯分析,在檢測和識別相關變量問題中具有更好的性能.該模型還可以通過引入更加豐富的生物學過程等先驗信息進行擴展.

2.4 多變量基因多變量影像雙變量關聯分析

在影像遺傳學研究中,多變量回歸模型已經能夠很好地解決基因或者影像預測因子特征選擇的問題;而對于多輸出的變量特征,多任務回歸模型[58http://www.iu.edu/～hdbig/SCCA/,61]可以在一定程度上考慮多個回歸輸出變量之間的協方差結構關系.但是高維的回歸輸出會產生較高的計算時間代價,而且多變量輸出結構復雜,僅簡單地考慮對多個回歸任務進行成組約束進行關聯分析的模型往往過于嚴格和理想化.為了充分考慮雙多變量之間的協方差結構,Liu等提出了使用并行獨立成分分析(Parallel independent component analysis,PICA)7http://mialab.mrn.org/software/ fi t/index.html[62?63]方法來分析具有關聯機制的基因與影像數據,從而發現這兩種模態數據的最大相關獨立成分.但是該方法并不能恢復產生貢獻的SNP和影像中的重要腦區,從而導致這些成分喪失了合理的生物標記解釋性.另外一種類型的雙多變量模型,如典型相關分析(Canonical correlation analysis,CCA)[64?65]或者偏最小二乘回歸(Partial least squares regression,PLS)[66?67]可以分別尋找兩組變量中的線性組合使得基因和影像兩塊數據之間的相關性或者協方差最大,相對回歸模型,可以更好地解決多變量基因多變量影像關聯分析這一問題.在此以經典的CCA模型為例闡述雙多變量關聯方法,該類模型能夠找到兩組模態數據特征變量之間的相關性,其表達形式如下:

其中c1和c2分別為控制特征向量稀疏性的參數.將稀疏學習引入多基因多影像關聯分析中,模型可以自動地從高維的雙變量中選擇具有相關性的稀疏SNP和QT特征變量.然而,SCCA的一個主要問題是該模型仍然沒有充分考慮特征變量之間的結構關系,即很多先驗信息并沒有被用到模型的建立中,例如同一個LD塊中基因位點SNP之間可能具有某些共同的特性,以及大腦在完成某種功能時需要多個腦區協同工作.因此,在多基因多影像關聯的研究中,為了彌補傳統SCCA的不足,很多學者利用各種先驗信息對SCCA模型進行了擴展和改進[73?76].例如,Yan等提出了嵌入淀粉樣蛋白轉錄先驗信息的結構化SCCA模型8http://www.iu.edu/～hdbig/SCCA/,如圖7所示.該模型利用組稀疏正則化約束將SNP位點的LD塊成組的先驗信息嵌入SCCA優化模型中[73],表達形式如下:

其中,L2范數約束組內的特征變量盡可能具有相同的權重貢獻,即在關聯分析中更傾向于選擇同一個LD塊中的SNP位點;L1范數通過約束組間的稀疏性來選擇少數具有強關聯的LD塊.此外,該模型還引入了大腦功能網絡信息作為腦區變量特征相似性的先驗知識,即當大腦網絡中的連接權重較高時則兩個腦區結點具有相似的特性(基因表達高度相關),其正則化約束表達形式如下:

圖7 稀結構化稀疏的雙多變量關聯模型[73]Fig.7 Structured sparse bi-multivariate correlation model[73]

3 總結和展望

影像遺傳學作為新興的前沿交叉學科,涉及到了神經科學、影像學、遺傳學、醫學、生物統計學、數據挖掘、統計學習等多種科學和研究技術.而基因組、多模態影像組數據(包括不同時間點的縱向腦影像)也為影像遺傳學研究提供了豐富的數據實驗平臺,使得基因與腦結構或者功能之間產生關聯的致病機制能夠通過具有遺傳特性的影像內表型呈現出來.統計學習技術作為基于數據驅動的關聯分析強有力工具,通過充分發掘和利用基因與影像等生物標記數據內在的結構信息,能夠分析易感基因與大腦結構或者功能的相關性,更好地揭示腦認知行為或者相關疾病的產生機制.本文回顧了近年來基于稀疏學習的關聯分析算法在影像遺傳學研究領域的應用,大量的實驗和報告顯示模型所檢測到的部分關聯結果也在生物和醫學界得到了驗證.

本文所回顧的基于結構化方法的多變量影像遺傳學研究之所以可以取得很好的效果,是因為數據分析的模型中嵌入了大量的先驗知識(例如LD能夠刻畫SNP之間的簡單結構關系).而本文所歸納總結的結構化多變量方法正是通過生物學過程以及醫學領域知識(如代謝通路/網絡、多模態融合、診斷信息等)誘導的一般性方法.在此基礎上,研究者可以對先驗信息進行補充、對模型進行拓展.目前有一些工作已經考慮了利用更具有遺傳功能生物特性的先驗知識應用在模型的建立和學習訓練中,其中包括基因本體(Gene ontology,GO)、功能標注、通路分析系統(如KEGG(Kyoto encyclopedia of genes and genomes)通路數據庫或者OMIM (Online mendelian inheritance in man)疾病數據庫等)[52,77].那么如何根據這些先驗知識設計更加適合實際應用問題的模型進行數據分析,即實現假設驅動與數據驅動相結合[78],以期待得到更好的關聯結果依然是當前的研究熱點.

盡管結構化多基因多影像性狀的關聯結果可以在一定程度上解釋遺傳效應,但是對于影響同一性狀表現的多個非等位基因之間可能存在交互關系即異位顯性(Epistasis)的機制并不是十分清楚.目前已經有一些工作是針對SNP之間的交互作用對影像QT的研究[79].這些方法主要是基于遍歷成對搜索的方法.例如,Hibar等利用迭代確定獨立篩選(Sure independence screening,SIS)算法實現并檢測出與某個腦區性狀顯著關聯的SNP-SNP之間的交互作用[80].這些遍歷搜索帶來相當高的計算時間代價,而一些高效的稀疏模型[49]對于多次交互關系的異位顯性研究有望提供高效的學習算法.對于高維特征變量基因位點檢測的效率問題,除了提高算法本身的效率以外,還可以通過引入分布式并行計算方法完成大數據的計算[81].因此,還需要進一步發展和構建更加高效的算法模型或者工作框架來進行全基因組和全腦特征變量交互的影像遺傳學研究.

在以往的影像遺傳學研究中,大多數工作采用無監督的關聯分析,即僅僅關注基因與腦結構或者功能之間的關系,忽略了診斷類別或相關的量表得分信息.而目前有一些研究工作已經通過引入診斷信息來指導模型進行基因—影像關聯分析.例如, Vounou等采用“兩步”策略,首先選擇具有判別性的腦影像區域,然后再進行其與基因的關聯分析[60].隨后,Batmanghelich為了避免“兩步”策略的關聯信息損失,基于貝葉斯框架設計了融合基因、影像、診斷三者邏輯聯系的模型,將腦影像特征作為一個中間表型來檢測與疾病相關的遺傳變異,同時地進行基因和影像特征的選擇[82];這種產生式建模方法,帶來了良好的關聯解釋性,但是在具體實現中計算復雜程度較高.Hao等通過構建基于多類別診斷標記信息引導的多模態結構和功能影像的模型來檢測與候選風險基因位點相關聯的一致性腦區[83];但是對于這樣的單輸出回歸模型,并不能用于發現和檢測與影像相關的多變量基因位點.上述基于引入監督信息的基因與影像關聯的研究目的是為了獲得腦認知行為或者疾病產生的機制,為疾病的診斷和預測提供依據,但是最終并沒有顯式地應用在疾病的診斷預測中;另一方面,也有一些研究只關注疾病診斷分類問題,即直接將基因與影像等多模態數據進行簡單的特征融合作為預測因子以提高分類精度[42,61,84],但其中并沒有涉及多模態數據之間的相關性分析而缺乏復雜致病機制的解釋性.因此,如何對基因、腦影像、量表得分、診斷信息數據構建聯合關聯、回歸和分類的多任務統一模型[85],既能揭示基因與腦影像之間的關聯性同時又實現基于生物標志特征的疾病診斷和預測,也將成為影像遺傳學未來研究的發展方向.

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