復方丹參注射液輔助治療小兒過敏性紫癜Meta分析

孫麗平， 王雪姣

過敏性紫癜又稱亨-舒綜合征(Henoch-Schonlein purpura，HSP)，是兒童時期最常見的血管炎之一。作為一種血管變態反應性疾病，以小血管炎為主要病變。臨床特點為非血小板減少性紫癜，常伴有關節腫痛或關節炎、腹痛、胃腸道出血、血尿和蛋白尿。多發生于2～6歲，當HSP累及腎臟時，為紫癜性腎炎，是兒科臨床最常見的繼發性腎炎之一，腎臟的累及程度是影響HSP遠期預后的關鍵[1]。HSP的發病機制目前大多數學者認為各種刺激因子(感染原、過敏原等)作用于具有遺傳背景的個體，激發B淋巴細胞多克隆活化，T淋巴細胞和單核細胞CD40配體表達增強，促使B淋巴細胞大量分泌IgA、IgE，IgA、補體C3和纖維蛋白沉積于腎小球系膜、皮膚和腸道毛細血管，使血管內皮細胞受損，血小板活化，血小板黏附性增強，血液呈高凝狀態；血管通透性增加，血漿成分滲出，引起皮下組織、黏膜、內臟器官出血、水腫。復方丹參注射液具有擴血管疏通微循環作用，可抑制多種凝血因子，抑制血小板黏附聚集釋放，糾正纖溶，降低血液黏度[2]。可加快血流速度，增加腎小球濾過率，此外還有抗炎，抗氧自由基，緩解胃腸道痙攣，還具有調節蛋白代謝和免疫的功能，可阻斷HSP病理過程，并進行修復[3]。復方丹參已廣泛用于治療心血管疾病，而臨床實踐發現也可用于兒科HSP的輔助治療，但由于臨床證據較少，研究樣本量不足，復方丹參治療HSP尚存在爭議。本研究通過檢索復方丹參注射液治療HSP的隨機對照試驗，采用Meta分析的方法，在較大樣本的前提下，系統評價在常規使用抗組胺藥物治療的基礎上，聯合應用復方丹參注射液治療HSP的有效性及安全性，為HSP的治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)復方丹參注射液(丹參、降香)治療HSP的隨機對照試驗，無論是否為采用分配隱藏及盲法，僅限中、英文文獻；(2)干預措施：對照組接受常規治療(如維生素C、鈣劑、抗組胺藥及對癥治療)，治療組在常規治療基礎上靜脈滴注復方丹參注射液；(3)臨床療效評價指標：總有效率，皮膚、關節、消化道癥狀緩解時間及不良反應發生情況。

1.2 排除標準 (1)單純描述性研究，無對照組；(2)患兒合并其他并發癥的文獻；(3)非目標干預措施的文獻；(4)數據資料無法提取或合并的文獻；(5)無本研究關注的結局指標的文獻；(6)合并使用其他藥物而影響治療因果關系判斷的。

1.3 文獻檢索 計算機檢索Pubmed、WEB OF SCIENCE、The Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFangData，篩選復方丹參注射液治療小兒HSP的國內外文獻，檢索式為“復方丹參”OR“復方丹參注射液”AND“過敏性紫癜”OR“亨-舒綜合征”OR“出血性毛細血管中毒癥”；外文檢索詞為“Salvia”“Compound Danshen”OR“Compound Danshen injection”AND“anaphylactoid purpura”OR“Henoch-Schonlein syndrome”。

1.4 文獻質量評價 根據制定好的納入與排除標準，由兩位評價者獨立進行文獻篩選工作，如遇分歧，由第三方裁定。首先閱讀題目和摘要，若為試驗性研究則閱讀全文，以確定是否符合納入標準。隨機對照試驗的質量評價參考改良后的Jadad量表進行評價。盲法：(1)恰當：描述了實施雙盲的具體方法并且是恰當的，如采用了完全一致的安慰劑片或類似方法(2分)。(2)不清楚：試驗陳述為盲法，但未描述方法(1分)。(3)不恰當：未采用雙盲或盲的方法不恰當，如片劑和注射劑比較(0分)。退出與失訪：(1)描述了撤出或退出的數目和理由(1分)。(2)未描述撤出或退出的數目或理由(0分)。記分為1～7分(4～7分視為高質量)。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(RR)為效應分析統計量；連續性變量采用加權均數差(WMD)，并給出95%CI。各實驗結果的異質性采用χ2檢驗進行，當各研究間無統計學和臨床異質性時(P≥0.10，I2≤50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。必要時分析其異質性來源并進行亞組分析，若異質性過大或存在明顯臨床異質性或數據無法合并時，則采用描述性分析，并慎重解釋研究結果。采用倒漏斗圖判斷文獻是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 根據以上檢索策略共初步檢出文獻377篇(知網158，維普109，萬方109篇，The Cochrane Library 1篇)，利用Note Express 2去除重復文獻74篇，依據文獻納入與排除標準，最后納入文獻10篇，共768例患者，治療組393例，對照組375例。所有納入的隨機對照試驗研究均采用隨機、對照的試驗設計，明確指出各試驗組間的基線情況可比，但均未說明是否實施了分配隱藏，因此可能產生一定的選擇性偏倚。納入文獻基本信息與質量評價見表1。

2.2 統計分析結果

2.2.1 兩組患兒總有效率的Meta分析 見圖1。

7篇研究[4-7,11-13]比較了復方丹參注射液聯合常規治療對比常規治療的總有效率，各研究間無統計學異質性(P=0.41，I2=2%)，采用固定效應模型合并效應量分析，Meta分析結果顯示，復方丹參注射液聯合常規治療組總有效率顯著高于常規治療組，差異有統計學意義[RR=1.22，95%CI(1.12，1.33)，P<0.000 01]。

2.2.2 兩組患兒皮疹消退時間的Meta分析 見圖2。

2項研究[9-10]比較了復方丹參注射液聯合常規治療對比常規治療HSP皮疹消退時間，兩項研究間無統計學異質性(P=0.26，I2=21%)，采用固定效應模型合并效應量分析，Meta分析結果顯示，復方丹參注射液聯合常規治療組皮疹消退時間顯著短于常規治療組，差異有統計學意義[MD=-3.88，95%CI(-4.66，-3.10)，P<0.000 01]。

表1 納入文獻基本信息

圖1 兩組患兒總有效率的Meta分析森林圖

圖2 兩組患兒皮疹消退時間的Meta分析森林圖

2.2.3 兩組患兒關節癥狀緩解時間的Meta分析 見圖3。

2項研究[8-9]比較了復方丹參注射液聯合常規治療對比常規治療HSP關節癥狀緩解時間，兩項研究間無統計學異質性(P=0.45，I2=0%)，采用固定效應模型合并效應量分析，Meta分析結果顯示，復方丹參注射液聯合常規治療組關節癥狀緩解時間顯著短于常規治療組，差異有統計學意義[MD=-1.06，95%CI(-1.34，-0.78)，P<0.000 01]。

2.2.4 兩組患兒消化道癥狀緩解時間的Meta分析 見圖4。

2項研究[8-9]比較了復方丹參注射液聯合常規治療對比常規治療HSP消化道癥狀緩解時間，兩項研究間無統計學異質性(P=0.83，I2=0%)，采用固定效應模型合并效應量分析，Meta分析結果顯示，復方丹參注射液聯合常規治療組消化道癥狀緩解時間顯著短于常規治療組，差異有統計學意義[MD=-1.12，95%CI(-1.48，-0.76)，P<0.000 01]。

圖3 兩組患兒關節癥狀緩解時間的Meta分析森林圖

圖4 兩組患兒消化道癥狀緩解時間的Meta分析森林圖

2.2.5 不良反應 納入的10項研究中，有7項研究提到了不良反應的情況，其中1項研究描述了復方丹參注射液的不良反應，秦國祥[12]報道有2例在靜脈滴注時出現腹部不適、惡心等表現，經調慢滴速后，癥狀緩解，未影響治療。其余均未見明顯不良反應。

2.3 發表偏倚分析 見圖5。

圖5 總有效率的倒漏斗圖

選取總有效率為指標，以各效應量的RR值為橫坐標、標準誤SE[log(RR)]為縱坐標，繪制倒漏斗圖，結果，漏斗圖左右不對稱，提示納入文獻存在發表偏倚。本研究所納入的患者病情輕重不一，各研究間的治療組藥物用量不完全一致，其中6篇研究復方丹參注射液的藥物用量是根據患兒體質量計算，1篇研究是按照患兒年齡換算，其余3篇未給出計算方法。并且給藥療程時間長短不一，這些都是造成觀察指標偏倚存在的原因。10篇隨機對照研究中，只有3篇有隨訪記錄，因此復方丹參注射液治療過敏性紫癜的遠期療效，對過敏性紫癜反復發作是否起到預防作用，尚不能得出確切的結論。

3 討論

HSP是最常見的毛細血管變態反應性疾病，屬于中醫血證范疇，根據其發病及臨床特點,相當于中醫古典醫籍中所記載的“發斑”“斑毒”“葡萄疫”“肌衄”“血溢”“紫癜風”“紫斑”等病證范疇。近幾年HSP的發病率及住院率呈逐年上升趨勢，患病率從1.88%逐漸上升至3.43%[14]，有45%～65%患兒可出現尿檢異常，90%以上患兒可出現腎臟病理改變[15]。而紫癜性腎炎患兒中有1.5%～10%最終發展為慢性腎功能衰竭[16-18]。西醫對HSP的治療主要為去除誘因，應用維生素C、抗生素、抗過敏藥、激素和免疫抑制劑等。療效較顯著，但由于不良反應較多，往往導致患者不能耐受，因此亟須探索有效治療HSP的新方案。中醫對于紫癜的治療，多數學者認為感受外邪、瘀血阻絡、正氣虧虛為主要病因。瘀既是紫癜病變過程中的病理產物，又作為新的病因進一步加重病情，貫穿于本病的全過程[19]。

復方丹參注射液由丹參、降香二藥組成，丹參苦、微寒，有降而行血，血熱而滯者宜之，可破宿血、生新血、通經絡；降香辛、溫，通十二經，可散邪、行氣、破滯，能增強丹參的作用。現代試驗證明，復方丹參注射液可清除氧自由基；抑制血小板黏附和凝集；降低血液黏稠度；擴張微血管，改善微循環[20]。可加快血流速度，增加腎小球濾過率，此外還有抗炎，抗氧自由基，緩解胃腸道痙攣，還具有調節蛋白代謝和免疫的功能，可阻斷HSP病理過程，并進行修復。復方丹參已廣泛應用于心血管疾病的治療，雖然目前臨床已嘗試將其用于HSP的治療，但由于各研究樣本量有限，質量也良莠不齊，嚴重影響了臨床醫生的用藥決策。

本文采用Meta分析的方法，在較大樣本的前提下，合并了目前評價復方丹參注射液輔助治療HSP療效及安全性的所有臨床試驗，以增強結果的可靠性和客觀性，由Meta分析的結果可見，復方丹參注射液聯合常規治療HSP在總有效率、皮疹消退時間、關節癥狀緩解時間及消化道癥狀緩解時間，相對于以抗組胺、抗感染、對癥治療為主的常規療法具明顯優勢，且差異有統計學意義，表明在常規治療的基礎上輔助應用復方丹參注射液可提高HSP的治療效果。在不良反應方面，秦國祥報道有2例在靜脈滴注時出現腹部不適、惡心等表現，經調慢滴速后，癥狀緩解，未影響治療。其余均未見明顯不良反應。但本系統評價仍存在以下局限：納入文獻的總體質量較差、未納入灰色文獻、納入文獻數較少，納入的大部分研究未清楚交代具體的隨機方法以及是否采用分配隱藏和盲法。故臨床尚需進行大樣本、隨機、雙盲研究，以更好地驗證本研究結果。

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