新輔助放化療對(duì)進(jìn)展期胃癌的治療效果及相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

關(guān)春文 安志強(qiáng) 陳兆甲

胃癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，早期發(fā)病較為隱匿，不易診斷，多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)入進(jìn)展期甚至晚期[1]。但晚期胃癌患者易發(fā)生局部浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，外科根治性切除術(shù)是目前進(jìn)展期胃癌的主要治療手段，然而手術(shù)不能根治較為隱蔽的腫瘤病灶，導(dǎo)致胃癌術(shù)后易復(fù)發(fā)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%～90%的胃癌患者死于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。隨著醫(yī)療水平不斷進(jìn)步，胃癌綜合治療措施越來(lái)越受到重視，能較為全面地對(duì)進(jìn)展期胃癌進(jìn)行根治[2]。其中，新輔助放化療由于較好的治療效果逐漸受到臨床青睞。為了探究新輔助放化療對(duì)進(jìn)展期胃癌的治療效果及對(duì)腫瘤相關(guān)蛋白的影響，回顧性分析了80例來(lái)我院進(jìn)行治療的進(jìn)展期胃癌患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取80例2011年4月至2015年4月收治的進(jìn)展期胃癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為進(jìn)展期胃癌；預(yù)計(jì)生存期>12個(gè)月；經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，治療前患者均簽署書面知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性胃炎、胃潰瘍、肝腎功能不全、精神病患者；按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，放療組(n=39)術(shù)前給予放射治療，其中，男性21例，女性18例，平均年齡(46.8±10.3)歲，腺癌21例，黏液腺癌11例，印戒細(xì)胞癌7例；放化療組(n=41例) 術(shù)前采用放射治療聯(lián)合SOX方案，其中，男性22例，女性19例，平均年齡(47.3±11.5)歲，腺癌25例，黏液腺癌10例，印戒細(xì)胞癌6例；兩組病例資料具有可比性(P>0.05)。

1.2 放化療方法

放療組：采用Elekta Synergy醫(yī)用直線加速器，配置了由40對(duì)葉片組成的多葉光柵系統(tǒng)，自帶XVI圖像引導(dǎo)系統(tǒng)，放射劑量：95%PTV DT45～50 Gy/25F/5w；放射區(qū)域，上界：T8或T9椎體下緣，包括胃左動(dòng)脈淋巴結(jié)、賁門區(qū)、胃底；下界：L2-3椎體下緣，包括胃十二指腸淋巴結(jié)和胃竇，左側(cè)界，2/3或3/4左側(cè)膈肌，包括胃底、胰上淋巴結(jié)和脾門淋巴結(jié)區(qū)，右側(cè)界：椎體右側(cè)旁開(kāi)3～4 cm，包括肝固有動(dòng)脈淋巴結(jié)區(qū)和胃十二指腸淋巴結(jié)。放療結(jié)束2周后進(jìn)行根治性切除手術(shù)。

放化療組：在放療組基礎(chǔ)之上，給予SOX方案治療，口服替吉奧(齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140138)40 mg/m2，2次/d，第1～14 d；奧沙利鉑注射液(深圳海王藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20031048)，100 mg/m2，靜脈滴注，第2 d，以4周為1個(gè)療程。放化療結(jié)束2周后進(jìn)行根治性切除手術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效：參照1979年WHO 實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者治療后的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解，部分緩解，疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展；②觀察并記錄兩組患者淋巴結(jié)陽(yáng)性率、腫瘤復(fù)發(fā)率和1年生存率；③P53和MMP-2蛋白：術(shù)前胃鏡活體病理檢查及術(shù)中制備病灶部位切片，免疫組化法測(cè)定患者新輔助放化療前后體內(nèi)P53、MMP-2蛋白水平；④不良反應(yīng)：放化療期間，觀察并記錄患者不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)比

放化療組患者治療有效率78.1%，放療組患者治療有效率59.0%，放化療組治療有效率明顯高于放療組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較/例

注：與放療組相比，*為P<0.05。

2.2 淋巴結(jié)陽(yáng)性率、復(fù)發(fā)率及生存率對(duì)比

術(shù)后放化療組淋巴結(jié)陽(yáng)性率、復(fù)發(fā)率和1年生存率明顯高于放療組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組淋巴結(jié)陽(yáng)性率、復(fù)發(fā)率及生存率對(duì)比/%

注：與放療組相比，*為P<0.05。

2.3 新輔助化療對(duì)相關(guān)蛋白水平的影響

新輔助放化療前后，放化療組患者P53和MMP-2蛋白表達(dá)水平變化較大，放化療后，P53和MMP-2蛋白表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于放化療前(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 新輔助放化療前后P53、MMP-2陽(yáng)性表達(dá)情況(例，%)

注：與新輔助放化療前相比，*為P<0.05。

2.4 不良反應(yīng)情況

治療期間，兩組均發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng)。放化療組惡心嘔吐5例，4例骨髓抑制，3例肝功能損傷，3例白細(xì)胞數(shù)目下降，不良反應(yīng)發(fā)生率為36.6%。放療組惡心嘔吐2例，1例骨髓抑制，1例白細(xì)胞數(shù)目下降，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.2%，放療組不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

3 討論

胃癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，在我國(guó)具有較高的發(fā)生率和死亡率[3]。早期發(fā)病隱匿，一旦發(fā)展至進(jìn)展期，手術(shù)治療效果變差，患者5年生存率變低。進(jìn)展期胃癌是指腫瘤浸潤(rùn)到粘膜下層，進(jìn)入肌層或已穿過(guò)肌層到達(dá)漿膜層，復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較高，預(yù)后較差，多數(shù)患者來(lái)院就診時(shí)已屬于中晚期[4]。手術(shù)切除是目前主要的治療方式，進(jìn)展期胃癌即使行有效的根治性切除，局部復(fù)發(fā)率也達(dá)50%以上。為了提高患者生存率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，術(shù)前須行新輔助放化療。新輔助放化療可以顯著縮小惡性腫瘤的范圍和體積，降低腫瘤組織的臨床分期[5]。

新輔助化療的問(wèn)世為進(jìn)展期胃癌帶來(lái)了新的希望，新輔助化療即術(shù)前化療，術(shù)前新輔助化療的目的在于縮小病變范圍，降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率。新輔助化療不僅通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞活力而降低微轉(zhuǎn)移灶再轉(zhuǎn)移的幾率，還能有效殺傷局部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)手術(shù)或放療的治療效果[6]。腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是進(jìn)展期胃癌治療失敗或?qū)е禄颊咚劳龅闹饕颍蕦?duì)局部病灶和全身系統(tǒng)性的治療尤其重要，將同步放化療用于新輔助治療，能顯著降低癌癥復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高患者生存率[7]。

本研究中，術(shù)前采用新輔助放化療治療的患者，術(shù)后治療有效率明顯較高，說(shuō)明新輔助放化療可以有效抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)，療效強(qiáng)于單純采用放療治療的患者。術(shù)后放化療組淋巴結(jié)陽(yáng)性率、復(fù)發(fā)率和1年生存率明顯高于放療組(P<0.05)，說(shuō)明新輔助放化療能提高胃癌淋巴結(jié)清掃效果，原因在于術(shù)前放化療能使轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)玻璃樣變及纖維化。此外，新輔助化療中加入放療，可以提高化療藥物作用效果，有效殺傷惡性腫瘤細(xì)胞。故患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和1年生存率提高。新輔助放化療前后，放化療組患者體內(nèi)P53和MMP-2蛋白表達(dá)變化較大，放化療后，P53和MMP-2蛋白表達(dá)呈陽(yáng)性的比例明顯低于放化療前。腫瘤抑制基因P53在腫瘤的生長(zhǎng)中起著重要的作用，該基因發(fā)生突變與腫瘤生長(zhǎng)密切相關(guān)。免疫組化法檢測(cè)P53蛋白表達(dá)陽(yáng)性即可表明由P53基因突變發(fā)生。有研究表明，P53是新輔助化療的獨(dú)立影響因素，可預(yù)測(cè)新輔助化療的療效。基質(zhì)金屬蛋白酶尤其是MMP-2在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，MMP-2是腫瘤血管生成的關(guān)鍵因素之一，該蛋白呈低表達(dá)時(shí)，說(shuō)明腫瘤生長(zhǎng)受到抑制。因此新輔助放化療后，患者體內(nèi)P53和MMP-2蛋白呈低表達(dá)說(shuō)明腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制。治療期間，兩組均發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng)。放化療組因?yàn)樵诜暖煹耐瑫r(shí)給予了化療藥物，雖然療效較為顯著，但不良反應(yīng)卻顯著增多。

綜上所述，術(shù)前新輔助放化療對(duì)進(jìn)展期胃癌具有較好的療效，能明顯降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，提高患者生存率，但不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用時(shí)需根據(jù)患者身體情況酌情使用。

[1] 單新芳,李 霞,李延海,等.新輔助化療治療進(jìn)展期胃癌的療效分析及對(duì)癌組織中相關(guān)蛋白表達(dá)的影響〔J〕.國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo),2016,22(4):445-447.

[2] Yamashita K,Ushiku H,Katada N,et al.Reduced preoperative serum albumin and absence of peritoneal dissemination may be predictive factors for long-term survival with advanced gastric cancer with positive cytology test〔J〕.Eur J Surg Oncol,2015,41(10):1324-1332.

[3] 寧琳洪,廖忠莉,謝 霞,等.新輔助化療對(duì)胃癌組織中p53、APC、C-erBb-2 和CEA 表達(dá)水平的影響分析〔J〕.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2016,8(4):38-41.

[4] Wang HM,Huang CM,Zheng CH,et al.Tumor size as a prognostic factor in patients with advanced gastric cancer in the lower third of the stomach〔J〕.World J Gastroenterol,2012,18(38):5470-5475.

[5] Aldemir MN,Turkeli M,Simsek M,et al.Prognostic Value of Baseline Neutrophil-Lymphocyte and Platelet-Lymphocyte Ratios in Local and Advanced Gastric Cancer Patients〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(14):5933-5937.

[6] 趙魯笳,邢廣瑩,王美華,等.進(jìn)展期胃癌P53蛋白和PCNA/cyclin的表達(dá)〔J〕.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,33(3):220-223

[7] 李志強(qiáng).術(shù)前同步放化療在局部進(jìn)展期胃癌中的研究進(jìn)展〔J〕.臨床醫(yī)藥世家,2012,21(8):607-609.