POEMS綜合征合并Addison病一例

劉 杰 羅瑞靜 彭 勇 王英杰 武宗琴 姜珠倩 李 淑 徐思嘉 曹 華

POEMS綜合征是一組以多發性周圍神經病和單克隆漿細胞增生為主要表現的臨床癥候群，臨床較為罕見，因其臨床表現復雜多樣，誤診率較高。筆者報道1例伴發Addison病的POEMS綜合征患者，旨在進一步提高臨床醫生對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 基本情況 患者，男，52歲。因皮膚色素沉著，四肢麻木伴全身乏力10個月于2017年1月20日收治上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院皮膚科。2016年4月無明顯誘因患者四肢皮膚出現色素沉著，進行性加重延及背部，伴四肢麻木、雙眼瞼水腫、全身乏力等，當地醫院就診，診斷高血壓、腎功能不全， 2016年6月，患者體重進行性下降，乏力加重，查甲狀腺功能示甲狀腺功能減退，給予優甲樂口服，乏力無明顯好轉。2016年8月，出現發熱，體溫38.0～39.0℃，腹瀉，消瘦再次至當地醫院就診，診斷：貧血、低蛋白血癥、腎功能不全、電解質紊亂、甲減、四肢神經傳導異常(感覺、運動神經纖維均受累)，給予左氧氟沙星抗感染后熱退，但其余癥狀無明顯好轉。2016年11月至上海某三級醫院就診，停用所有藥物，檢驗發現(1)ACTH升高8:00 128.9 pg/mL，皮質醇節律消失(血F8:00 226.3 nmol/L；16:00 251.2 nmol/L；24:00 196.0 nmol/L)。腎上腺增強CT未見明顯異常，鞍區增強MRI：垂體MR未見明顯占位。(2)心超示左房增大，三尖瓣輕度反流，肺動脈高壓，心包積液，左室舒張功能減退。(3)腹部B超示脾腫大。診斷“Addison病”，給予醋酸可的松25 mg日1次，患者服藥數日后顏面腫脹，自停藥。2017年1月4日，至我院就診。病程中，患者神清，近1年來體重降低近20 kg，排便不規律且糞便不成形，小便量少，睡眠可。既往高血壓史，現無口服藥，入院血壓正常范圍。甲狀腺功能減退癥現無口服藥。否認肝炎、結核等傳染病史。

1.2 體格檢查 神志清，發育正常，營養消瘦，全身淺表淋巴結未及腫大，兩肺呼吸音粗，右下肺呼吸音減弱，腹部平軟，無壓痛、反跳痛，移動性濁音(-)，右側肋下可以觸及脾臟，質稍韌，四肢麻木感，雙上肢、雙下肢淺感覺減弱。專科檢查：額面、軀干、四肢見多發彌漫的色素沉著，掌指和趾端角化明顯，雙側乳暈顏色均勻加深(圖1a～d)。

a背部可見皮膚干燥、色素沉著；b乳頭、乳暈顏色均勻加深；c、d四肢皮膚色素沉著，掌指和趾端角化明顯，白甲

圖1 a～d POEMS綜合征患者臨床照片

1.3 輔助檢查 血常規：WBC 2.70×109/L(正常值(3.97～9.15)×109/L，以下括號內均為正常值)，RBC 3.15×1012/L(4.09～5.74×1012/L)，PLT 46×109/L(85～303×109/L)，Hb 96 g/L(131～172 g/L)；腎功能：肌酐144 μmol/L(62～115 μmol/L)、尿酸642 μmol/L(160～430 μmol/L)、尿素14 mmol/L(2.5～7.1 mmol/L)；電解質:鉀5.18 mmol/L(3.50～5.10 mmol/L)，鈣1.64 mmol/L(2.00～2.75 mmol/L)，磷1.66 mmol/L(0.80～1.60 mmol/L)； ACTH 124.95 pg/mL(7.0～65 pg/mL)；胰島素樣生長因子(IGF1)<25 ng/mL(87～238 ng/mL)；甲狀腺功能：三典甲腺原氨酸(T3)0.43 nmol/L(0.89～2.44 nmol/L)，甲狀腺素(T4)27.01 nmol/L(62.367～150.84 nmol/L)，游離三典甲腺原氨酸(FT3)<1.54 pmol/L(2.63～5.70 pmol/L)，游離甲狀腺素(FT4)5.17 pmol/L(9.01～19.04 pmol/L)，促甲狀腺素(TSH)33.3188 μIU/mL(0.3500～4.9400 μIU/mL)，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)95.23 IU/mL(<4.11 IU/mL)，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)76.09 IU/mL(<5.61 IU/mL)；血清中檢出M蛋白，為IgA、λ型，IgA 720 mg/dL(82～453 mg/dL)，輕鏈λ8.32 g/L(3.13～7.23 g/L)，尿液中未檢出M蛋白，尿本周氏蛋白定性陰性；血、尿皮質醇水平正常，血糖、生長激素、性激素水平正常；IgG4正常范圍；T-SPOT、Coombs試驗陰性；胸水常規、生化、胸水找抗酸桿菌、胸水找脫落細胞未見明顯異常。骨髓穿刺結果：骨髓增生活躍，粒系增生活躍，核左移，嗜酸粒細胞可見，未見異常漿細胞群體，未見免疫球蛋白輕鏈限制性表達。心超示肺動脈壓力73 mmHg伴輕度三尖瓣關閉不全，右室偏大，少量心包積液。腹部B超示脾腫大。肺部CT示兩肺感染，兩側胸腔積液，伴兩下肺部分膨脹不全；縱膈內稍增大淋巴結顯示。上腹部CT示腸系膜渾濁，可見多發滲出，雙側腎前筋膜增厚，肝周積液，肝囊腫，脾臟稍大，胰腺飽滿，周圍脂肪間隙欠清，腹膜后及腸系膜多發小淋巴結顯示。盆腔CT示盆腔少許積液，雙側腹股溝小淋巴結顯示。四肢神經傳導：周圍神經變性，下肢尤甚。PET-CT：1、左側基底節點狀鈣化，右側上額竇黏膜增厚考慮副鼻竇炎，考慮副鼻竇炎；2、雙側甲狀腺結節，代謝增高，考慮炎性病變可能；3、雙側頸部，雙側腋窩多發淋巴結顯示，部分代謝增高，考慮炎性病變可能；4、右肺上葉滲出，雙側胸腔積液，雙肺下葉不張；5、心包積液；6、胃壁充盈欠佳，胃壁增厚，代謝輕度增高；7、肝臟多發囊腫，膽囊結石、膽囊炎；8、雙側腎上腺增粗，代謝輕度增高，考慮增生性可能；9、腹腔、盆腔積液，腸系膜密度增高，后腹膜多發淋巴結顯示，代謝未見增高。骨髓穿刺病理：造血細胞增生活躍，見個別漿細胞。

1.4 診斷 POEMS綜合征(polyneuropathy, organmegaly,endocrinopathy;M-protein, skin changes)：多神經病，器官腫大(脾腫大)、內分泌病(Addison病、甲減)、M蛋白、皮膚改變(皮膚色素沉著)。

1.5 治療 入院后予潑尼松20 mg日1次口服治療原發病，潤膚、護胃抑酸、補鈣、糾正電解質紊亂、堿化尿液、營養神經等支持治療。經治療患者皮膚干燥、色素沉著改善后出院，現隨訪中。

2 討論

POEMS綜合征是一種罕見的漿細胞疾病，由日本學者于1956年首次報道。其臨床表現主要為多發性神經病(polyneuropathy)、臟器腫大(organomegaly)、M蛋白(M protein)、內分泌病(endocrinopathy)和皮膚改變(skin changes)。命名為POEMS綜合征[1]。本病發病率男性高于女性，男女比例為2～3：1，發病年齡26～80歲，平均45歲[2,3]。

POEMS綜合征的病因及發病機制目前尚不明確，可能與自身免疫、漿細胞瘤、血管通透性增加及微血管病變有關。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的過度生成在POEMS綜合征的發生、發展中發揮重要作用，其主要作用為促進血管生成和改變微血管密度[4]。VEGF水平升高可能與POEMS綜合征患者神經病變、臟器腫大、水腫、皮膚血管瘤及骨硬化等癥狀相關，且其水平與疾病嚴重程度呈正相關[5]。此外，前炎性細胞因子如白介素 1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子α等的過度表達可能在POEMS綜合征的發生中也具有關鍵作用[6]。

早期診斷對于POEMS病人降低發病率以及提高生存率是及其重要的，POEMS綜合征的診斷標準是由Dispenzieri等[7]提出，2項主要診斷標準包括多發性神經病變和單克隆漿細胞異常增殖。7項次要標準為硬化性骨病、Castleman病、臟器腫大(包括肝、脾、淋巴結)、水負荷過多(外周水腫、胸腹腔積液等)、內分泌失調、皮膚損傷和視神經乳頭水腫。符合2項主要標準和至少1項次要標準可明確診斷為POEMS綜合征。本例中年男性患者，早期表現主要為全身皮膚黏膜色素沉著、乏力、食欲減退、體重下降，促腎上腺皮質激素升高，皮質醇節律消失，外院診斷Addison病，即原發性慢性腎上腺皮質功能減退癥，是一種內分泌失調的疾病，由于自身免疫、結核菌、真菌感染、腫瘤或白血病等原因破壞雙側腎上腺的絕大部分，引起的腎上腺皮質激素分泌不足所致的疾病[8]。Addison病和POEMS綜合征之間有交叉[9]。隨著疾病的發展，患者出現四肢麻木感，肌電圖示周圍神經變性，下肢尤甚，脾腫大、多處淋巴結腫大，男性乳暈發育，顏色均勻加深，甲狀腺功能減低，多漿膜腔積液(胸腔、盆腔、心包)，免疫固定電泳發現M蛋白，呈IgA、λ型，背部四肢皮膚干燥、色素沉著進行性加重，掌趾和指端角化明顯，符合POEMS綜合征診斷標準。本例患者皮膚改變以色素沉著為主，同時存在皮膚干燥、掌趾和指端角化、白甲、乳暈顏色加深等多種損害。文獻報道POEMS綜合征皮膚改變的發生率(50%～90%)僅次于多發性周圍神經病變，局灶/全身性色素過度沉著最常見[10]。其他皮膚改變有多毛癥、白甲、硬皮樣病變、雷諾現象、手足發紺、發紅或杵狀指等對本病診斷亦有重要意義[11]。

POEMS綜合征臨床表現錯綜復雜，需與慢性格林巴利綜合征、多發性骨髓瘤、結核性多漿膜腔積液、肝硬化合并腹腔積液、甲狀腺功能減退、腎上腺功能減退、結締組織病等疾病相鑒別。

對于POEMS綜合征，目前無標準的治療方案。主要采用支持治療、免疫干預、局部放射治療、自體外周血干細胞移植、細胞因子拮抗劑、血漿置換等治療[12]，但由于POEMS綜合征涉及多個系統，可能同時合并有不同類型的其他疾病，故而不同患者的治療應該是建立在準確的系統性評估的基礎上而建立的個體化治療方案。

POEMS綜合征總體預后不良，本病的中位生存期僅5～7年[13，14]。神經病變的不斷惡化是常見結局和死因。POEMS綜合征如能早期診斷并立即給予治療，可顯著改善患者預后，避免疾病發展至后期不可逆階段[15，16]，所以臨床醫生需提高對于本病的認識，認真分析病情，完整搜集臨床資料，全面系統檢查，必要時多學科會診。

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