川崎病延遲治療冠狀動脈損害相關危險因素分析

仇慧仙，施紅英，何躍娥，榮星，吳蓉洲，褚茂平

（1.溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 兒童心臟中心，浙江 溫州 325027；2.溫州醫科大學公共衛生與管理學院 預防醫學系，浙江 溫州 325035）

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種全身性的中小血管炎癥，其最主要的并發癥是冠狀動脈損害，經大劑量靜脈丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治療后仍有5%～20%的患兒在急性期出現冠狀動脈損害[1-2]，而延遲（發病10 d后）接受IVIG治療冠狀動脈損害的發生率接近50%[3]。但延遲治療患兒易出現冠狀動脈損害是否和KD其他因素之間存在交互作用，目前國內尚未見報道。本研究回顧性分析KD住院患兒病例資料，探討KD延遲治療對冠狀動脈損害的影響是否和KD的其他因素間存在交互作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2014年12月在溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院住院的診斷為KD且經IVIG治療的患兒930例，所有患兒均符合2004年美國兒科學會和心臟病學會制定的KD診斷標準[4]。根據開始接受IVIG治療的時間，將患兒分為正常治療組（病程≤10 d接受IVIG治療，n=871）和延遲治療組（病程＞10 d接受IVIG治療，n=59）。正常治療組入院時病程（5.0±1.8）d，延遲治療組入院時病程（10.0±4.1）d。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 觀察指標 觀察病程1個月時患兒冠狀動脈情況。冠狀動脈損害判斷標準參照第7版《實用兒科學》[5]：0～3歲≥2.5 mm，3～9歲≥3.0 mm，9～14歲≥3.5 mm。同時收集患兒入院時IVIG治療前實驗室指標，包括白細胞計數、中性粒細胞比例及計數、紅細胞計數、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、白蛋白濃度，根據各指標的中位數將2組患者分別進一步分為高水平組和低水平組，分析各指標的水平是否和延遲治療冠狀動脈損害間存在交互作用。

1.3 統計學處理方法 數據分析采用SPSS20.0統計軟件。率的比較采用χ2檢驗，延遲治療和各指標間的相互作用采用叉生分析、logistic回歸和似然比檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 冠狀動脈損害發生情況 病程1個月時延遲治療組冠狀動脈損害發生率為42.4%（25/59），正常治療組為17.7%（154/871），差異有統計學意義（χ2=21.68，P＜0.001）。

2.2 交互作用分析結果 延遲治療合并ESR及CRP升高（分別大于34 mm/h及79 mg/L）的患兒出現冠狀動脈損害的風險增加，交互作用檢驗提示差異有統計學意義（P＜0.05）。延遲治療合并白蛋白≤32.4 g/L、中性粒細胞計數＞10.7×109/L、紅細胞計數≤4.11×1012/L、谷草轉氨酶＞30 IU/L及轉科的患兒發生冠狀動脈損害的風險亦增加。正常治療且紅細胞計數＞4.11×1012/L為冠狀動脈損害的保護因素。白細胞計數、中性粒細胞比例、谷丙轉氨酶水平及IVIG治療前是否接受激素治療和延遲治療間未見存在相互作用（均P＞0.05）。見表1。

3 討論

KD是一種全身血管炎癥，好發于5歲以下的兒童，其嚴重并發癥是冠狀動脈及血管內皮功能損害[6]。IVIG被認為是目前控制急性期血管炎癥最為有效的方法，最佳治療時間是在病程5～10 d[4]。但是由于各種原因，一部分患兒未能在病程10 d以內接受IVIG治療，據報道[7-13]，10%～25%的患兒在10 d后才診斷為KD并接受IVIG治療。本組資料顯示，10 d后接受IVIG治療（延遲治療）患兒的比例為6.3%（59/930），低于國外文獻報道的發生率，這可能和亞洲地區KD發病率較高，醫師普遍警惕性較高，延誤診斷的比例較低有關。冠狀動脈損害是KD的嚴重并發癥之一，KD冠狀動脈損害的總體發生率為15%～25%[4]。研究顯示，延遲治療增加了KD冠狀動脈損害的風險[7，14]，延遲治療的KD患兒冠狀動脈損害的發生率近50%[3]。本組資料顯示，正常治療組患兒冠狀動脈損害發生率為17.7%，而延遲治療組冠狀動脈損害的發生率達42.4%。

表1 延遲治療和各指標間交互作用分析結果

續表1

炎癥及機體的免疫反應異常一直被認為是KD發病的主要原因，在感染原超抗原的刺激下，有遺傳易感的機體產生免疫紊亂從而引起一系列的臨床癥狀[15]。本組資料顯示，延遲治療合并高CRP、ESR時出現冠狀動脈損害的風險最高，提示血管的炎癥反應和延遲治療對冠脈損害存在協同作用，本課題組前期研究亦顯示炎癥指標明顯升高的患兒血管炎更為明顯，更易導致冠狀動脈損害[16]。本組患兒中正常治療組的采血時間是病程第5天，而延遲治療組采血時間在病程第10天左右，延遲治療組患兒血管炎癥反應的持續時間亦較長，故冠狀動脈損害的發生率較高。但本研究僅收集了IVIG使用前的各炎癥指標情況，未在病程同一時間采血及追蹤炎癥指標的具體變化趨勢，有待進一步驗證。

KD是一種全身性疾病，除累及心臟外，常可累及肝臟、腎臟及關節等。谷草轉氨酶是反應肝臟功能的指標之一，本研究結果顯示，延遲治療合并谷草轉氨酶升高的患兒出現冠狀動脈損害的風險增高，可能是這些患兒機體的超敏反應比較強烈，免疫功能紊亂程度更加嚴重，從而更易并發冠狀動脈損害。本研究中，延遲治療合并白蛋白下降的患兒出現冠狀動脈損害的風險亦增加，與既往研究結果[17]一致。KUO等[18]研究發現，KD患者存在炎癥誘導的貧血，且和冠狀動脈損害有關，本研究結果同樣顯示，延遲治療合并紅細胞計數下降的患兒出現冠狀動脈損害的風險增加，而較高水平的紅細胞則為冠狀動脈損害的保護因素。本研究中第一時間未入住兒童心血管科的KD延誤治療患兒，其冠狀動脈損害的風險增加，可能和患兒未及時得到規范化專科治療有關。

激素在KD中的治療存有爭議。有報道[19]稱，在大劑量IVIG及阿司匹林治療的基礎上加用小劑量的激素，能降低冠狀動脈損害的發生率。本研究結果顯示，和未使用激素且在10 d內接受IVIG治療的患兒相比，使用激素且無論是常規治療還是延遲治療均未使冠狀動脈損害的風險增加，值得進一步研究探討。

綜上所述，病程10 d后接受IVIG治療的KD患兒出現冠狀動脈損害的風險增加，延遲治療合并CRP、ESR、中性粒細胞計數、谷草轉氨酶升高和白蛋白、紅細胞計數下降的患兒冠狀動脈損害的風險增加，尤其是當CRP大于79 mg/L、ESR大于34 mm/h時，患兒出現冠狀動脈損害的風險最高，兩者間存在交互作用。

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