卵巢早衰治療過程中隨訪血清抗苗勒管激素和基礎性激素水平的臨床意義

蘇 悅，顧 揚*，黃永生，尹香花

（江蘇省蘇北人民醫(yī)院婦科，江蘇 揚州 225001）

卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）近年來發(fā)病呈逐漸上升趨勢，是指女性在40歲之前出現(xiàn)繼發(fā)性閉經、以及圍絕經期綜合癥表現(xiàn)的一種女性內分泌疾病，基礎性激素表現(xiàn)為促性腺激素水平增高，以FSH＞40 IU/L為診斷標準，并伴有雌激素水平降低。國內發(fā)病率為1～3.8%[1]，且有逐年增高的趨勢。卵巢功能衰退是一個連續(xù)發(fā)展的過程，有學者研究，在其演變的過程中，大約會有一半以上的患者卵巢功能會出現(xiàn)間斷性的或不可預知的恢復[2]。目前，激素序貫治療是卵巢早衰公認的有效治療方案，在治療過程中，如何對卵巢功能的恢復情況進行評估，從而為治療方案的調整起到指導性的作用，國內這方面的文獻和研究并不多見。為了進一步明確，在POF治療過程中，評估卵巢功能恢復的敏感指標，我們進行了此研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標準。①2015年1月～2016年2月，參照國內外的診斷標準[3]，在我院門診確診為卵巢早衰的患者86例為研究對象；②患者既往有規(guī)律的月經周期，閉經＞4個月，平均時間（8.3±2.7）月。③年齡28～40歲，平均年齡（33±5.7）歲。④間隔1個月以上，2次血清FSH＞40 IU/L；⑤患者在實驗前3個月內未使用激素類藥物，未發(fā)現(xiàn)其他內分泌合并癥。⑤本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準，實驗對象知情同意實驗方案，并簽署倫理同意書。

1.1.2 排除標準。①既往有放、化療病史；②既往有附件切除手術史；③有高血壓、高血脂、心臟病病史、肝腎功能異常、血栓栓塞性病史、合并免疫性疾病；③高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合癥病史。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案。采用雌孕激素序貫口服治療，每晚口服補佳樂1片（戊酸雌二醇，北京協(xié)和藥廠，1 mg×21片），連用21天，最后10天加用達芙通1片（地屈孕酮，國藥準字H20090470，10 mg×20片），停藥后如果患者有月經來潮，則在月經第5日重復下一個周期的治療，如果停藥后無月經來潮，則在停藥后第7天重復下一個周期的治療。治療6個周期后，停藥觀察3個月。

1.2.2 指標檢測。納入研究的患者均有對應的表格，由專人進行記錄。治療開始前，晨空腹抽取靜脈血5 mL用于血清基礎內分泌激素FSH、E2水平檢測和AMH檢測，并在治療3個月時、6個月時及停藥3個月后復查血清FSH、E2和AMH水平，治療期間月經恢復者，在月經第1～2天進行血清學檢測，無月經來潮者在停藥1周時檢測。檢測FSH用上海貝西公司提供的FSH測定藥盒，使用法國羅氏診斷公司生產的Modular E170 全自動化學發(fā)光儀，均嚴格按說明書測定。檢測血清AMH用上海貝西公司提供的AMH試劑盒，使用意大利生產的personal LAB 全自動酶免儀，酶聯(lián)免疫吸附法檢測AMH，測定范圍為0.079～4.6 ng/mL。記錄患者的圍絕經期癥狀，治療開始前、治療3個月時、6個月時，以及停藥3個月時的改良Kupperman評分[4]：評估患者低雌激素狀態(tài)引起的圍絕經期癥狀的嚴重程度。評分標準：潮熱出汗×4，耳鳴麻木刺痛×2，失眠×2，煩躁×2，憂郁，頭暈，疲倦，肌肉關節(jié)痛，頭痛，心悸，皮膚瘙癢，陰道干疼，性生活質量，泌尿系感染等；每種癥狀按程度無、輕、中、重分別計0、1、2、3分；癥狀評分=基本分×程度分，各項癥狀評分總分為54分，評分越高表示患者癥狀越明顯。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數資料以百分率（%）表示，采用x2檢驗，同一個指標之間的比較采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 治療3個月、6個月時患者血清AMH、FSH和E2及Kupperman評分情況

治療3個月時，57例月經來潮，基礎性激素FSH、E2水平好轉，患者的圍絕經期癥狀明顯改善，和治療前相比均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而AMH水平變化不明顯（P＞0.05）。治療6個月時，77例月經來潮，41例FSH降至正常水平，15例AMH恢復正常水平，AMH水平和治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），Kupperman評分和治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 患者治療3個月、6個月時血清AMH、FSH和E2及Kupperman評分情況（±s）

表1 患者治療3個月、6個月時血清AMH、FSH和E2及Kupperman評分情況（±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05

FSH（IU/L） 58.23±17.21 37.18±11.03* 26.59±8.77*E2（pg/mL） 32.12±11.09 58.33±16.21* 79.22±19.62*AMH（ng/mL） 0.61±0.22 0.66±0.15 0.93±0.18*Kupperman（分） 15.56±5.22 9.65±3.61* 6.32±2.16*

2.2 停藥觀察前的分組結果

以血清FSH降至12.5IU/L以下為恢復正常，血清AMH水平回升高于1.26 ng/mL為標準[5]，6個月療程結束時，根據患者血清AMH、FSH的水平，分為三組：A組15例為血清AMH、FSH水平均恢復正常；B組29例為血清FSH水平正常，AMH水平未正常；C組42例為FSH和AMH水平均未正常；三組患者在開始治療前的血清FSH、E2和AMH水平及Kupperman評分無明顯差異（P＞0.05）。

2.3 停藥3個月后，四組患者血清激素水平和Kupperman評分變化情況比較

停藥3個月后，A組患者血清FSH、E2水平及Kupperman評分和停藥時相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；B、C兩組患者血清FSH、E2水平及Kupperman評分和停藥時相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組患者停藥3個月血清激素水平和Kupperman評分變化情況比較（±s）

表2 三組患者停藥3個月血清激素水平和Kupperman評分變化情況比較（±s）

注：與治療6個月比較，*P＜0.05

A組（n=15）治療前 0.63±0.17 0.63±0.17 28.11±12.67 16.55±6.11治療6個月 1.56±0.46 9.03±2.77 98.23±11.43 5.32±1.56停藥3個月 1.43±0.37 8.12±1.89 102.53±25.79 6.22±1.78 B組（n=29）治療前 0.59±0.09 56.13±20.01 31.01±13.78 15.65±7.03治療6個月 0.89±0.32 9.22±3.45 73.19±16.65 7.92±2.21停藥3個月 0.66±0.27 29.34±8.65* 42.19±13.32* 12.26±3.97*C組（n=42）治療前 0.56±0.11 61.54±17.41 29.76±9.76 14.97±5.27治療6個月 0.62±0.15 28.73±11.72 52.31±16.34 9.23±1.23停藥3個月 0.55±0.13 46.21±12.35* 32.27±9.32* 14.02±4.24*

3 討 論

卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）對女性的身體和心理造成嚴重的影響，其發(fā)病原因非常復雜，文獻報道和多種因素相關[6]：環(huán)境因素、遺傳因素、手術及放化療、接觸有害物質、不良生活習慣、情緒因素等都有可能引起卵巢功能衰退，具有很強的異質性，且有80%的卵巢早衰原因不明[7]。POF的發(fā)生與發(fā)展是一個漸進性的過程，美國生育協(xié)會根據患者的FSH水平、生育能力和月經情況，將進程分為：正常、隱匿、生化異常、臨床異常4個階段[8]。隨著對POF病因研究的深入，有學者提出POF是可逆的[9]，殘留的卵巢功能在臨床干預后，有重新恢復功能的可能性，約有50%的患者還殘留有不同程度的卵巢功能，大約5%～10%的POF患者甚至有逆轉的可能性[10]。

POF和正常年齡絕經相比，由于暴露在低雌激素狀態(tài)時間早，持續(xù)時間長，如果不進行臨床干預，患者生殖器官的萎縮、骨質的丟失、以及對心血管系統(tǒng)等的影響會比較嚴重。多個文獻證實，激素序貫治療可以有效的改善卵巢早衰患者的多種圍絕經期癥狀，有學者提出，對于POF的患者，需要更多的雌激素[11]來緩解血管舒縮癥狀和維持正常的陰道粘膜狀態(tài)，POF需要實施個體化的治療方案。所以，在POF激素序貫治療的過程中，要根據患者的主觀癥狀、客觀檢測結果來共同評估治療方案的有效性，并進行調整。這就強調了卵巢早衰治療過程中，隨訪和評估的重要性。

常見的判斷卵巢功能的指標有：基礎性激素、卵巢體積MOV[12]、卵巢動脈收縮期峰血流PSV[13]、竇卵泡計數AFC、FSH/LH比值、卵巢活檢、以及誘發(fā)實驗檢測法如CCCT等。MOV、PSV、AFC等的監(jiān)測存在人為誤差，用于評估卵巢功能缺乏敏感性和精確度。AMH是近幾年研究較為熱門的標志物，為β轉化因子超家族成員，是由睪丸未成熟支持細胞和卵巢生長卵泡的顆粒細胞分泌的一類單糖蛋白。Gnoth等[5]研究認為，AMH為1.26 ng/mL時，預測卵巢功能正常的敏感度可達到97%，而當AMH＜0.5 ng/mL時，則認為存在嚴重的卵巢功能不足。La Marca等[14]研究表明，AMH在整個月經周期呈相對穩(wěn)定狀態(tài)，波動極小，也就意味著AMH的測定受月經周期的干擾較小。

POF治療過程中，由于外源性雌激素的補充，血清雌激素水平首先開始恢復，進而負反饋地降低體內循環(huán)中的FSH水平，F(xiàn)SH水平的下降可以解除卵巢促性腺激素受體的抑制，讓卵巢恢復對FSH的敏感性，起到保護殘留卵巢功能的作用。患者的圍絕經期癥狀一般在治療6～8周開始出現(xiàn)明顯改善[15]。本研究結果表明，在激素序貫治療3個月時，患者的血清FSH、E2水平和治療前相比出現(xiàn)了明顯變化，患者的圍絕經期癥狀也明顯好轉，血清AMH水平的恢復相對滯后。在治療6個月時，AMH和基礎性激素的水平在不同的患者之間有明顯的異質性。停藥3個月后，血清FSH恢復正常或好轉，而AMH尚處于低水平的患者，再次出現(xiàn)了FSH水平的上升，E2水平的下降，以及圍絕經期癥狀的復發(fā)；而血清AMH、FSH均恢復正常的患者，則在停藥3個月后維持了較好的穩(wěn)定性，說明在判斷卵巢功能恢復的可信度，血清AMH優(yōu)于血清FSH和E2。

參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》中卵巢早衰治愈的標準：連續(xù)3個月經周期月經來潮，月經周期、經量恢復規(guī)律，低雌激素癥狀消失，血清FSH、E2水平恢復正常。文獻報道，卵巢早衰停藥后的復發(fā)率較高[16]，使得臨床需要更有利的證據來評估卵巢功能的恢復。AMH作為一個優(yōu)秀的候選指標，與基礎性激素聯(lián)合檢測，有望增加判斷卵巢功能恢復情況的準確度，從而降低復發(fā)率。有學者提出[17]，卵巢早衰的治療，應從發(fā)現(xiàn)卵巢早衰開始，直至自然絕經年齡方能停止，實際很多年輕的患者難以接受，缺乏依從性。本研究結果表明，86例卵巢早衰患者，經過6個月的治療，在停藥3個月后，只有15例患者基礎性激素水平和Kupperman評分沒有發(fā)生顯著變化，而大部分的患者病情反復。雖然在激素序貫治療的安全性問題上，國內外學者了做了大量的研究，證實風險性極小[18]，但也有文獻報道長期服藥仍然存在著安全隱患[19]。使用激素治療期間，需要定期檢查超聲、乳腺鉬靶、骨密度等[20]，以保證治療的安全性，同時，對于卵巢功能恢復良好的患者能否適時停藥觀察，則需要大樣本研究和長時間的隨訪。

卵巢早衰是一個需要長期跟蹤和管理的慢性疾病，由于導致POF誘因的多樣性，在雌孕激素序貫治療過程中卵巢功能恢復差異較大，準確的評估對治療方案的調整有指導性的意義。在隨訪過程中，選擇方便、客觀、并能準確判斷卵巢功能恢復情況的敏感指標，可以降低POF的復發(fā)率，制定個體化方案，幫助患者改善生活質量，提高滿意度。

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