欖香烯注射液肺癌術中淋灑和術后留置的可行性研究

師 磊，任風海，金相元，郎耀國，曲昌發(fā)

（哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，黑龍江 哈爾濱 150081）

世界范圍內(nèi)肺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，每年新確診病例約160萬，死亡率在惡性腫瘤居首，也是我國最常見的惡性腫瘤[1]。當今肺癌治療仍以手術治療為主，放射治療、化學治療（簡稱放療、化療）及靶向治療為輔助。Ⅰ期肺癌患者術后有30%～40%最終死于復發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。最早發(fā)生的微轉(zhuǎn)移可能是胸膜腔內(nèi)部的轉(zhuǎn)移，也是引起肺癌患者術后早期復發(fā)和轉(zhuǎn)移的原因之一[3]。肺癌術后相關的放療、化療等輔助治療可預防腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移。欖香烯胸腔內(nèi)注射可有效控制肺癌惡性胸腔積液，有效率可超過70%，并可顯著抑制肺癌胸膜腔轉(zhuǎn)移瘤的生長，且有較好的胸膜腔封閉效果，能降低胸腔積液再發(fā)生的風險[4－6]。欖香烯是從中草藥姜科植物分離出來的具有抗腫瘤作用的藥物，分為α－欖香烯、β－欖香烯以及γ－欖香烯3種。β－欖香烯（1－甲基－1－乙烯基－2，4－二異丙基環(huán)己烷）為欖香烯的主要成分(60% ～72%)[7]。藥理學研究表明，其在肺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤中有較好療效[8－11]。β－欖香烯在直接抗腫瘤的同時也可保護免疫功能，不僅協(xié)同放療、化療，緩解癌痛，還具有升高白細胞水平和抑制血小板聚集等特性[12]。其抗癌作用優(yōu)于一些傳統(tǒng)的化療藥物，且毒副反應小，對肝、腎功能無明顯損害，不發(fā)生骨髓抑制，長期使用無明顯耐藥性[13]。基于欖香烯可抑制肺癌胸膜腔轉(zhuǎn)移瘤生長的機制，本研究中于肺癌術中胸腔淋灑和術后胸腔留置欖香烯，觀察是否可抑制胸膜受侵肺癌患者術后胸腔和切口種植。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：未進行術前化療或放射治療；腫瘤患者體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0分或1分；術前簽署知情同意書；進行肺內(nèi)腫物完全切除及系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃且術后病理證實為完全切除；術后病理證實為非小細胞肺癌；病理分期為Ⅲa－N2。本研究均經(jīng)過我院醫(yī)學倫理協(xié)會審核批準。

排除標準：術前進行化療或放療；術后病理證實為小細胞肺癌；術后病理證實肺內(nèi)腫物未達到完全切除標準；淋巴結(jié)清掃信息不明確；除肺癌外還患有其他惡性腫瘤；術后發(fā)生重度感染；手術時患有嚴重的心臟、肝臟、腎臟及精神疾病。

病例選擇與分組：選取我院2015年1月至2017年2月術中發(fā)現(xiàn)肺表面有胸膜受侵及胸腔有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)破損的Ⅱ、Ⅲ期肺癌患者181例，術后均行化療。按治療方法的不同分為觀察組（85例）和對照組（96例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

1．2 方法

觀察組患者打開胸腔后用100 mL 0．9%氯化鈉注射液沖洗胸腔并收集沖洗液；術中以10 mL／15 min的速率淋灑欖香烯注射液（石藥集團遠大＜大連＞制藥有限公司，國藥準字 H20110114，規(guī)格為每支 10 mL∶0．2 g），手術開始到結(jié)束共用藥40 mL；100 mL 0．9%氯化鈉注射液第2次沖洗胸腔并收集沖洗液；術閉胸腔留置欖香烯注射液20 mL。對照組患者打開胸腔后用100 mL 0．9%氯化鈉注射液沖洗胸腔并收集沖洗液；術閉以100 mL 0．9%氯化鈉注射液第2次沖洗胸腔并收集沖洗液。

1．3 觀察指標

記錄術后第1天兩組患者血常規(guī)，肝、腎功能，胸腔引流量，感染和過敏反應等外科觀察指標，術后隨訪患者有無胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移、切口種植及復發(fā)等。

1．4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 19．0統(tǒng)計學軟件分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗，組間計量資料采用獨立樣本t檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。

表2 兩組肺癌患者血液學指標及肝腎毒性比較

表3 兩組肺癌患者術后外科觀察指標比較

表4 兩組肺癌患者術后隨訪情況比較

3 討論

造成術后胸膜腔內(nèi)轉(zhuǎn)移和切口種植的原因有很多，有腫瘤自身細胞學特性及患者自身免疫力低下的因素，也有因為手術不重視無瘤操作原則導致的醫(yī)源性轉(zhuǎn)移。胸膜腔內(nèi)游離的癌細胞是胸腔內(nèi)微轉(zhuǎn)移繼而引發(fā)胸腔種植轉(zhuǎn)移或切口種植轉(zhuǎn)移的主要原因。相關研究顯示，早中期肺癌患者術后仍有25%～50%發(fā)生轉(zhuǎn)移及復發(fā)，其中就包括胸膜的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，表明患者在首次治療前就有腫瘤細胞播散。游離的腫瘤細胞可能有以下來源：腫瘤細胞直接脫落種植，隨著腫瘤生長，體積逐漸增大，腫瘤細胞之間相互吸引的能力下降，當腫瘤侵及臟層胸膜時，腫瘤細胞因胸膜運動的摩擦而脫落至胸膜腔；淋巴來源，腫瘤細胞可能通過胸膜下的淋巴管與胸膜腔相通的微小孔隙散落或逆轉(zhuǎn)運至胸膜腔；醫(yī)源性，如經(jīng)胸壁肺組織細針穿刺活檢術、胸腔鏡檢查、手術中的擠壓等均可導致腫瘤細胞散落至胸膜腔；腫瘤細胞通過毛細血管網(wǎng)漏出至胸膜腔[3]。肺癌患者的高病死率與腫瘤細胞發(fā)生異位隱匿性微轉(zhuǎn)移有關[14]。

目前，關于胸膜微轉(zhuǎn)移的研究較少。Vicidomini等[15]和Lim等[16]對行手術切除治療的肺癌患者行胸膜腔灌洗液腫瘤細胞學檢查，發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果陽性患者胸膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，生存時間明顯縮短，說明灌洗液腫瘤細胞檢測陽性的預后較差，同時也證明了采用檢查胸膜腔灌洗液腫瘤細胞方法檢測胸膜內(nèi)微轉(zhuǎn)移有臨床意義。但此方法檢出率略低，且檢測結(jié)果陰性患者術后仍有部分發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移，表明此方法有假陰性可能。Okumura等[17]也認為，胸腔存在游離腫瘤細胞提示術后生存率較低、復發(fā)率較高。臧琦等[14]采用肺癌術中胸腔積液癌胚抗原（CEA）、CYFRA21－1 及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）聯(lián)檢的方法預測術后胸膜轉(zhuǎn)移，并以此來預判肺癌的發(fā)展趨勢，在可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的早期進行干擾預防，有助于延長生存期和改善預后。惡性腫瘤的種植轉(zhuǎn)移是脫落的腫瘤細胞在胸腔、切口等適宜的環(huán)境中生長發(fā)展的結(jié)果，與腫瘤細胞間及腫瘤細胞和胞外基質(zhì)黏附性異常，以及血管生長因子和轉(zhuǎn)移基因等因素有關[18]。吳榮興[19]報道，惡性腫瘤術后切口種植23例均為非腫瘤專科醫(yī)師手術造成，其中2例為肺癌術后，種植病灶實行單純病灶手術切除。由手術操作原因引起轉(zhuǎn)移及種植是可以避免的，但由腫瘤自身原因，腫瘤細胞脫落至胸腔引起早期微轉(zhuǎn)移灶，早期預防結(jié)果較好。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，欖香烯對多種腫瘤有抑制效果，其抗腫瘤作用確切、毒副反應小、抗瘤譜廣，對腫瘤細胞增殖、腫瘤血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移均有抑制作用，同時對腫瘤細胞耐藥有可逆性，并能發(fā)揮誘導腫瘤細胞凋亡，輔助其他化療藥物，提高化療效果等一系列直接和間接的抗腫瘤作用[20－23]，且在肺癌惡性胸腔積液的治療中應用效果較好。本研究結(jié)果顯示，觀察組術后出現(xiàn)切口種植發(fā)生率幾乎為零，且術后胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移率明顯低于對照組，提示應用欖香烯術中胸腔淋灑以及術后胸腔留置可降低術后胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移風險，在術后切口種植等方面兩組差異無統(tǒng)計學意義，但觀察組發(fā)生率較對照組明顯降低，安全性更高。

綜上所述，手術中發(fā)現(xiàn)有胸膜受侵、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)破損的肺癌患者，為預防術后胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，術中胸腔淋灑和術后胸腔留置欖香烯安全可行，且對術后恢復無明顯影響。但因本研究目前隨訪觀察時間尚短，對其是否可以控制胸膜受侵、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)破損的患者術后切口種植、微轉(zhuǎn)移及延長患者的生存預后仍需進一步研究。

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