重組人腦利鈉肽改善慢性心力衰竭利尿劑抵抗臨床研究*

楊 艷，胡喜田

（河北省石家莊市第一醫院，河北 石家莊 050011）

慢性心力衰竭屬于比較復雜的臨床癥狀群，是各種心臟疾病的嚴重階段，發病率高，有臨床癥狀患者的5年存活率與惡性腫瘤患者的5年存活率相當。心力衰竭被普遍認為是患者神經－內分泌系統被過度激活，其中被激活激素有醛固酮、神經肽(NPY）、腎上腺素等，同時有細胞因子如白細胞介素6（IL－6）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等，皆會造成心肌的持續性損傷[1]。在慢性心力衰竭的治療藥物中，特別是對于存在液體潴留的中重度心力衰竭患者，利尿劑是唯一能充分有效控制其液體潴留的藥物。利尿劑抵抗在慢性嚴重心力衰竭或長期應用利尿劑的患者中較常見，心力衰竭患者的發生率為25% ～30%，且與總病死率、猝死和泵衰竭導致的死亡存在獨立相關性。本研究中應用重組人腦利鈉肽（rhBNP）對慢性心力衰竭利尿劑抵抗的患者進行治療，以期為臨床治療提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：美國紐約心臟協會(NYHA)心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級；有休息或輕微活動時呼吸困難病史的慢性失代償性心力衰竭，需住院治療；患者知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：急性心肌梗死后機械性并發癥；禁忌給予血管擴張劑；明顯瓣膜狹窄、肥厚型或限制型心肌病及縮窄性心包炎；肝、腎功能不全，先天性心臟病，呼吸衰竭等嚴重內科疾病；對本研究所用藥物禁忌。

病例選擇與分組：選擇我院2015年8月至2017年8月收治的慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者120例，隨機分為研究組（71例）與對照組（49例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

1．2 方法

對所有患者給予β－受體阻滯劑、血管轉換酶抑制藥物、利尿劑、限鹽限水等基礎性對癥治療，同時根據患者具體情況對治療方案作出調整。研究組在加用利尿劑的基礎上，再加用rhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字 S20050033，規格為每支 0．5 mg），劑量為1．50 μg ／kg，實施靜脈沖擊治療，2 min 后再將劑量調至0．007 5 μg／kg進行 72 h持續泵入，5 d為 1個療程。

1．3 觀察指標和療效判定標準[2]

比較兩組患者治療前24 h內、治療后3 d腦利鈉肽前 體（NT －proBNP）、左 心室 射血 分 數（LVEF）、心率（HR）、白細胞介素 2（IL －2）、白細胞介素 6（IL －6）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等指標。檢測治療前24 h內、治療后 3 d 患者血清胱抑素 C（Cys－ C）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）等腎功能指標。

療效判定：顯效為心功能的改善達2級以上，癥狀消失；有效為心功能的改善為1級以上，且癥狀好轉；無效為心功能與癥狀皆無變化。總有效＝顯效＋有效。

表1 兩組患者一般資料比較

1．4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表5。

3 討論

慢性心力衰竭終末期患者通常會出現頑固性水腫，且無法糾正液體潴留，故對常規性用藥患者的預后存在嚴重影響[3]。因此，應用普通利尿劑對此類患者利尿效果不理想，臨床通常會加大用藥劑量，當劑量達到最大化時，患者仍無顯著療效，即為利尿劑抵抗[4－5]。慢性心力衰竭出現利尿劑抵抗的機制主要為：利尿劑在藥物效應學及藥代動力學中出現變化，慢性心力衰竭患者則會在胃腸道中呈現不同程度水腫、淤血狀態，因此利尿劑的吸收會出現延遲現象，且其吸收率會下降，進而腎小管內袢利尿劑濃度下降，達峰時間延長，最終利尿閾值升高，最大利尿效應下降[6－8]。rhBNP為新型靜脈用藥，與BNP氨基酸的序列等同，且和人類的內源性BNP存在相似生物類活性，屬于肽類物質[9－10]。

表2 兩組患者心功能指標比較（）

表2 兩組患者心功能指標比較（）

NT－proBNP（pg／mL） LVEF（%） HR（次 ／分）組別對照組（n＝49）研究組（n＝71）t值P治療前5 284．36 ± 421．74 5 296．77 ± 315．36 0．136＞ 0．05治療后3 973．17 ± 241．25 1 120．19 ± 610．15 5．743＜ 0．05治療前37．57 ± 2．16 37．43 ± 2．05 0．279＞ 0．05治療后44．25 ± 3．90 59．19 ± 3．24 6．026＜ 0．05治療前86．78 ± 2．53 86．95 ± 2．41 0．845＞ 0．05治療后86．35 ± 3．97 85．68 ± 2．01 1．052＞ 0．05

表3 兩組患者腎功能指標比較（）

表3 兩組患者腎功能指標比較（）

Cys－ C（mg ／L） SCr（μmol／L） BUN（mmol／L）組別對照組（n＝49）研究組（n＝71）t值P治療前4．85 ± 0．96 4．81 ± 0．84 0．547＞ 0．05治療后2．93 ± 1．65 2．01 ± 0．89 5．062＜ 0．05治療前354．63 ± 13．75 354．95 ± 11．46 0．385＞ 0．05治療后321．40 ± 40．21 211．38 ± 46．29 7．114＜ 0．05治療前34．93 ± 3．05 34．85 ± 3．12 0．773＞ 0．05治療后16．24 ± 2．53 11．23 ± 1．10 6．129＜ 0．05

本研究結果顯示，治療后，研究組患者的NT－proBNP和 LVEF指標均優于對照組（P＜0．05），兩組患者的HR比較無明顯差異（P＞0．05）；研究組患者SCr，Cys－C，BUN 均優于對照組（P ＜0．05）；兩組患者血清IL－2，IL－6，TNF－α水平均明顯低于對照組（P＜0．05）；研究組治療總有效率明顯高于對照組（P＜0．05）。這與郭小平[11]的研究結果類似。心力衰竭患者應用rhBNP治療主要作用機制可能為：rhBNP對缺氧缺血的心肌細胞存在保護作用，可使心肌細胞抗缺氧缺血的能力增強；使心室重構逐漸得到改善；利尿、利鈉；能舒張血管，對心臟的后負荷有減輕效果。因rhBNP和內源性額利鈉肽藥理作用存在相似性，因此能使細胞中環磷鳥嘌呤核苷的水平得到升高，且可舒張平滑肌中的細胞，使動靜脈有效擴張，因此心臟中、前、后負荷逐步下降；通過拮抗作用去甲腎上腺素，可使內皮素分泌減少，進而能相應提高腎小球濾過率。同時，失代償性的心力衰竭患者應用rhBNP進行治療，能使肺部毛細血管楔壓下降，從而改善患者全身性的臨床癥狀及呼吸困難[12]。

表4 兩組患者血清IL－2，IL－6，TNF－α炎性因子水平比較（）

表4 兩組患者血清IL－2，IL－6，TNF－α炎性因子水平比較（）

IL－2（ng／L） IL －6（ng／L） TNF－ α（μg／L）組別對照組（n＝49）研究組（n＝71）t值P治療前20．45 ± 2．62 20．37 ± 2．41 0．359＞ 0．05治療后9．2 ± 1．5 7．6 ± 1．4 6．557＜ 0．05治療前35．76 ± 3．34 35．57 ± 3．28 0．712＞ 0．05治療后16．65 ± 1．37 12．27 ± 1．65 6．106＜ 0．05治療前0．78 ± 0．09 0．77 ± 0．08 0．244＞ 0．05治療后0．35 ± 0．16 0．23 ± 0．14 7．852＜ 0．05

表5 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

IL－2，IL－6，TNF－α等細胞因子在慢性心力衰竭的發生、發展過程中起重要作用，故抑制心力衰竭過程中的炎性反應、異常免疫和細胞因子的參與，對治療慢性心力衰竭具有重要意義。IL－6，IL－2等是炎癥免疫反應的重要遞質，可誘導肝細胞產生纖維蛋白原，促進血栓形成；還可促進中性粒細胞釋放氧自由基，對心肌細胞產生毒性作用而導致心肌細胞凋亡和心室重構。本研究結果顯示，治療前，兩組患者血清 IL－2，IL－6，TNF－ α 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0．05）；治療后，兩組患者血清 IL－2，IL－6，TNF－α水平均明顯低于對照組（P＜0．05）。提示 rhBNP可有效降低患者血清 IL－2，IL－6，TNF－α 等炎性因子水平，這可能是rhBNP改善慢性心力衰竭利尿劑抵抗的一個可能機制。

綜上所述，rhBNP肽用于慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者，能緩解其利尿劑的抵抗作用，可有效改善患者心力衰竭的癥狀。rhBNP作用機制可能與拮抗IL－2，IL－6，TNF－α等炎性因子的過度激活有關。

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