他克莫司促進周圍神經再生的研究進展

何新澤，王成剛，于立志，楊 濤，張克民，孫金占，王 培

(1濱州市中心醫院,山東濱州251700；2承德醫學院附屬醫院,河北 承德067000)

0 引言

周圍神經損傷以后的修復過程非常復雜,由于緩慢的神經再生速度(約 1 mm/d［1－2］)以及神經功能不完整恢復,使得50%以上［3］的患者對周圍神經修復恢復不滿意。

損傷后周圍神經病理生理變化有獨特的特點。首先損傷神經軸突的發生Wallerian變性以及神經髓鞘崩解,然后形成新的軸突再生,與遠端建立神經聯絡,完成其功能的恢復。在神經營養因子指示信號誘導下,再生神經錐逐漸延長。但是由于損傷處纖維增生形成外界屏障,使得部分未通過神經內膜管的生長錐軸芽逐漸退化、消失［1－3］,從而造成神經功能恢復缺失。

鈍挫傷、切割傷、牽拉傷等導致神經損傷差異很大,這決定了神經損傷的程度不同,治療方法的選擇更需要根據傷情個體化治療。臨床依據周圍神經損傷的 Sunderland 分型［4］。 其中Ⅰ型、Ⅱ型周圍神經損傷可以通過應用促神經生長藥物、電刺激等輔助治療；Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型周圍神經損傷可以通過顯微外科技術修復,同時輔助保守治療,可取得更好的恢復效果［5－6］。

隨著科技不斷的發展,周圍神經損傷后的修復技術不斷發展,已經進入技術的平臺期［7］。神經損傷修復過程中纖維細胞增生,不可避免的出現瘢痕,遇到瘢痕屏障神經生長錐退化,影響修復效果。因此,在神經損傷后針對性的進行藥物治療,研發新型促進神經再生藥物也成為近期研究的熱點。

輔助保守治療應用促神經生長藥物,在不斷探索應用,目前,各種神經生長因子以及神經營養因子、維生素B族及其衍生物、人組織激肽釋放酶、纖溶酶原激活物、重組促紅細胞生成素、中成藥制劑、免疫抑制劑等在促進神經修復的研究中作用明顯［1－3］。在眾多促神經生長物質中,免疫抑制劑他克莫司具有明顯的促進損傷周圍神經軸突生長作用,促進神經再生治療方面,提供了更多的治療思路、治療方法。他克莫司應用于神經損傷的用藥時間、用藥劑量以及用藥途徑存在差異,但是在促進神經損傷方面的效果顯著。

1 他克莫司（FK506）

他克莫司(FK506),英文名稱Tacrolimus,分子式為C44H69NO12.H2O,室溫下為白色粉末狀,是1979年在日本筑波發現紅霉素族的抗生素［8］,穩定性好［9］。他克莫司被廣泛應用于肝、腎等器官移植［10］等治療方面。隨著研究的不斷深入,Gold［11］等學者在大鼠的實驗中發現他克莫司具有促進損傷周圍神經修復再生的作用,并在1994年首次報道。異體手移植的患者使用他克莫司后的報道中發現神經再生修復的速度達 2 mm/d［12－13］。

2 他克莫司的用法

2.1 用藥劑量、用藥時機 神經損傷早期低劑量應用他克莫司既有促進損傷神經修復,又幾乎無免疫抑制效應。Chunasuwankul等［14］學者通過實驗證實每天給予0.5 mg/kg的他克莫司促進損傷周圍神經修復,且幾乎無免疫抑制作用。柯于海等［15］學者通過在大鼠周圍神經損傷后即刻、24 h、3 d每天給予1 mg/kg他克莫司,發現周圍神經損傷后即刻應用他克莫司軸突再生速度最快,延遲給藥有促進神經恢復作用,但軸突再生較即刻給藥效果差,神經損傷應用他克莫司越早越好。Udina等［16］學者通過給予周圍神經損傷大鼠不同劑量他克莫司,證實5 mg/kg他克莫司時神經軸突再生速度最快,延遲使用他克莫司,其促進作用明顯減弱,給藥時機越早越好。

2.2 用藥途徑 顧立強等［17］報道周圍神經損傷顯微外科手術修復后給予患者他克莫司膠囊5 mg/d口服,獲得較好的神經功能恢復。申屠剛等［18］學者在大鼠損傷周圍神經斷端注入10 mg他克莫司緩釋制劑局部用藥,術后觀察到損傷神經結構與功能的恢復明顯優于對照組。高旭鵬等［19］通過大鼠尾靜脈注射他克莫司溶液10 mg,觀察到神經功能恢復較好。大量實驗證實口服、局部使用緩釋制劑、全身使用他克莫司促進周圍神經損傷修復,但是應用哪種給藥途徑促進神經損傷再生效果更好、更易于接受沒有相關報道。

2.3 用藥時間 神經損傷后早期應用他克莫司促進神經損傷修復,用藥療程Chunasuwankul等［14］學者通過比較持續用藥2個月和3個月他克莫司后神經恢復無明顯差別。Udina等［16］通過給予周圍神經損傷大鼠不同劑量他克莫司,證實早期應用他克莫司時神經軸突再生速度快,延遲使用他克莫司,其促進作用明顯減弱,給藥時機越早越好。大量實驗研究證實早期低劑量他克莫司對神經損傷修復有明顯促進作用。

3 結論

實驗證實,他克莫司促進神經再生主要通過與功能區結合發揮免疫抑制作用、神經營養作用。

3.1 他克莫司的神經營養作用機制 他克莫司發揮作用通過結合區、FKBP12形成復合體,結合功能效應區,繼而增加神經生長相關蛋白(GAP-43)表達,促進神經生長錐的形成、延長［19－21］。

3.2 他克莫司的免疫抑制作用機制 他克莫司通過與胞漿中的FKBP12受體結合形成功能復合體,使神經堿鈣(CaN)的活性降低、T細胞NF/AT去磷酸化受到抑制,進而IL2、IL3、rINF的表達受到抑制,產生免疫抑制作用。他克莫司通過免疫抑制作用,抑制成纖維細胞的聚集,減少了膠原沉積,局部炎癥反應受到抑制,阻斷成纖維細胞轉化為瘢痕,從而抑制其瘢痕增殖、遷移和生物活性,促進神經損傷的修復［22－25］。

他克莫司在促進神經修復仍停留在實驗階段,要真正應用于臨床,還存在許多問題需要解決。隨著研究的深入,他克莫司促進周圍神經修復再生應用于臨床,還需要繼續探索他克莫司的最佳劑量、用藥途徑、用藥的最佳時間用藥療程等諸多方面的問題,不斷的總結分析實驗數據,早日造福更多神經損傷的患者。