創傷弧菌致病機制研究進展

曹兵兵，高昉，姜勇，金勝威

（1.溫州醫科大學附屬第二醫院 麻醉科，浙江 溫州 325027；2.南方醫科大學 病理生理學教研室廣東省功能蛋白質組學重點實驗室，廣東 廣州 510515）

創傷弧菌是一種生活在海洋中，嗜溫嗜鹽的革蘭氏陰性菌，與霍亂弧菌、副溶血弧菌同屬弧菌屬[1]。1970年ROLAND[2]第一次報道了由創傷弧菌感染引起小腿壞疽和內毒素性休克，1979年FARMER[3]將它命名為創傷弧菌。創傷弧菌具有機會致病性，在全世界各地都有感染報道[2，4-5]，隨著氣候變暖和海上作業活動的增加，以及具有感染高危因素如飲酒、肝臟疾病、血液系統疾病、糖尿病的人群增多，綜合導致創傷弧菌感染有增加的趨勢[6-7]。人感染創傷弧菌主要經傷口以及誤食含菌的海產品，如生蠔、牡蠣等，而產生發熱、胃腸道反應、蜂窩織炎和皮膚損害等癥狀，晚期出現膿毒癥和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）死亡率超過50%。在美國每年由食物引起的死亡病例中，創傷弧菌引起的死亡人數占95%[7-8]。因此，了解創傷弧菌的致病機制對于預防創傷弧菌感染以及治療都有重要意義。目前研究主要集中在宿主防御、細胞毒性、細菌運動性、黏附相關蛋白等方面，近年來發現毒力調控和生物膜的形成在創傷弧菌致病中也發揮重要作用。

1 宿主防御

1.1 莢膜多糖（capsular polysaccharide，CPS）大量研究認為CPS是創傷弧菌主要的致病因素之一[1，8]。CPS由創傷弧菌產生并分泌到細胞外，掩蓋細菌外部免疫原性結構，不僅對抗補體系統的調理素作用和巨噬細胞的吞噬作用，幫助細菌逃避固有免疫監視，還能決定細菌菌落形態，調控生物膜的形成[8]。一般認為編碼CPS的基因是在生物膜成熟后開始表達的，來限制生物膜大小，而CPS的表達調控是由多種因素決定的，如rfaH基因、細菌的群體感應（quorum sensing，QS）[9]。GARRETT等[10]研究發現創傷弧菌rfaH基因突變型幾乎不分泌CPS，在心浸液瓊脂（heart infusion，HI）培養基上表現出半透明表型，對機體的致病性也大幅度下降，易被機體清除，rfaH基因能夠調控CPS和血清抵抗，對細菌的毒力有重要影響。

1.2 酸中和 目前認為，創傷弧菌在胃中低pH的環境下，可以通過兩個機制來抵抗胃酸，達到酸中和目的[8]。首先，創傷弧菌能通過增加賴氨酸脫羧酶的表達，將賴氨酸轉化為尸胺，中和胃酸和清除氧自由基（reactive oxygen species，ROS）[11]。最近有研究[12]發現賴氨酸脫羧酶能夠影響生物膜的形成，賴氨酸的含量減少會使生物膜形成減少；其次，創傷弧菌的錳超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）表達上調，清除胞內產生的過多的ROS，同時也可以達到酸中和的目的，從而增強細菌在胃酸中的生存能力，但具體的機制仍不清楚[13]。

2 鐵超載

機體血清鐵水平與機體感染創傷弧菌息息相關，在血清中鐵以游離鐵和結合鐵的形式存在，創傷弧菌通過多種鐵攝取系統在血液中獲得鐵，進行生長增殖。目前許多動物實驗和臨床資料顯示機體血清鐵升高通過多種途徑增加創傷弧菌感染，具體機制仍不清楚[14]。最近研究發現鐵作為創傷弧菌生長發育機制的主要觸發因素，影響創傷弧菌整個生長過程[15]。在血中，鐵的濃度能夠影響創傷弧菌逃避固有免疫相關基因的表達，創傷弧菌主要的鐵攝取調節蛋白（ferric uptake regulator，FUR）可以直接或間接抑制一種QS主要調節因子（smcR基因）的轉錄從而影響整個鐵攝取過程，PAJUELO等[15]首次報道了弧菌中FUR抑制細菌代謝調節因子（crp）和編碼跨膜DNA連接調節蛋白（toxR）基因表達。鐵調素作為機體分泌的鐵負性調控激素，能夠與膜鐵轉運蛋白1（ferroportin1，FPN1）結合，抑制后者活性，并促進后者發生降解，間接調節鐵穩態，當疾病狀態下如血液系統疾病血色素沉著病，鐵調素表達下調，會引起血清鐵增多，機體更易被創傷弧菌感染[16-17]。綜上所述，細菌的鐵攝取系統的調控以及人體內鐵水平調控如鐵相關蛋白鐵調素、鐵轉運蛋白等將會成為今后研究的熱點。

3 細胞毒性

3.1 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） LPS在創傷弧菌感染機體形成內毒素休克和膿毒癥占主要作用，也是創傷弧菌感染主要的致病因素之一[1，14]。LPS能夠通過影響體內一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，NOS）的活性來發揮作用[8]；作為細菌生物膜的組成部分，LPS能夠發揮黏附作用促進生物膜的形成[18]。HORSEMAN等[14]研究發現在創傷弧菌動物模型上，低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和雌激素具有抵抗LPS的作用，降低死亡率，這也在一定程度上解釋了創傷弧菌感染時出現的男性患者遠多于女性的現象。

3.2 溶細胞素 溶細胞素是由vvhA基因編碼的分泌到胞外的外毒素，具有細胞毒性使細胞凋亡，并能破壞紅細胞使其向血中釋放鐵，然而具體在疾病中的作用仍不清楚[8]。有研究發現vvhA對于創傷弧菌的毒力并不是很大[19]，外源性膽固醇能夠使溶細胞素單體寡聚化，從而降低溶細胞素的活性。LEE等[20]研究發現，溶細胞素能夠通過PKCα和ERK/JNK-NF-κB途徑觸發腸道上皮細胞內線粒體ROS的產生，進而導致細胞的壞死和凋亡。SONG等[21]報道在人腸道上皮Caco-2細胞模型上，創傷弧菌rVvhA通過操縱脂筏介導的c-Src/NOX信號通路和ERK/eIF2α激活，增加自噬流和自噬相關蛋白（LC3）形成，從而增加自噬相關的細胞死亡，損傷絨毛，破壞腸道正常結構，促進創傷弧菌的生長增殖。

3.3 Rtx毒素A1（repeats-in-toxin A1，RtxA1）RtxA1能夠介導細胞死亡和組織壞死，通過多種途徑促進創傷弧菌在血液中的生長增殖和侵入，是創傷弧菌主要的致病因素之一。在細菌與細胞接觸后，RtxA1基因的表達增加，發揮細胞毒性，破壞腸道上皮細胞和腸道微絨毛結構，在感染的早期發揮重要作用[22]。KWAK等[23]研究發現rtxA1基因存在4個變異區域，而每個區域對應不同的效應區域，編碼毒性不一的毒素，rtxA1基因的重排變異會導致新的菌株出現，毒性不同。KUO等[24]發現創傷弧菌RtxA1能夠影響細胞外的鈣離子濃度，抑制細胞內鈣離子外流，而細胞外鈣離子濃度對于血液中吞噬細胞發揮吞噬能力具有重要作用，從而增強了創傷弧菌在血液中的生存能力，避免細菌被吞噬消除。KIM等[25]研究發現一種多酚化合物白藜蘆醇能夠減少細菌的運動和黏附，下調RtxA1的表達和轉錄，減少RtxA1的細胞毒性從而起到一個保護作用。

3.4 胞外蛋白酶（extracellular proteases，ECPase） 創傷弧菌能產生各種各樣的ECPase發揮細胞毒性的作用，其中包括金屬蛋白酶（metalloprotease）、軟骨素酶（chondroitinase，ChSase）、透明質酸酶（hyaluronidase，HAase）等。最近研究發現，VvpE是創傷弧菌產生的主要的金屬蛋白酶，能夠導致組織壞死、皮膚損害和機體血管通透性改變，提示可能激活了血管內緩激肽的產生，提示緩激肽在創傷弧菌致病過程中發揮了一定的作用；另外能夠降解IV型膠原纖維，激活Caspase-3前體，觸發細胞凋亡[14]。當然，也有研究發現，vvpE基因突變株與標準株相比，小鼠的死亡率并沒有下降，提示在創傷弧菌致病過程中VvpE可能并不是主要因素[26]。LEE等[27]研究發現VvpE能夠通過激活ROS依賴的PKCδ/ERK途徑，在粘蛋白分泌細胞HR29-MTX細胞上，刺激黏蛋白-2（mucin-2，Muc-2）基因啟動子的甲基化，從而抑制Muc-2的轉錄水平，而Muc-2由杯狀細胞產生，是腸道上皮屏障的重要組成成分，創傷弧菌通過VvpE的作用使腸道結構完整性得到破化。VvpM是最近發現的一種金屬蛋白酶，具有蛋白水解能力，降解人體血管基膜，導致局部出血和皮膚壞死。有研究發現，VvpM能夠通過ERK-細胞色素C-Caspases-9/3通路誘導細胞凋亡[28]。創傷弧菌分泌的另一種蛋白酶VvpS，具有肽聚糖水解酶活性，細菌在不同時期通過多種調節機制如賴氨酸家族調節因子（LeuO）、QS因子（SmcR）和總體毒力因子（CRP），調控VvpS基因的轉錄水平，從而影響其表達水平[29]。

4 細菌運動性

4.1 鞭毛 創傷弧菌具有1條鞭毛，由6個鞭毛基因（flaA、flaB、flaC、flaD、flaE、flaF）編碼，其中flaB、flaD和flaC占主要作用[30]。一般認為，鞭毛與細菌的運動性、黏附性、細胞毒性、生物膜形成和侵襲有關。有研究發現，創傷弧菌中的3種鐵攝取蛋白TonB系統（TonB1、TonB2、TonB3）的共同作用與細菌的致病性有關，且起到調控鞭毛蛋白表達的作用[31]。

4.2 菌毛 創傷弧菌菌毛由GANDER等[32]在1989年首次在電鏡下發現，創傷弧菌表達IV型菌毛，由一種PilA蛋白質組成，另一種蛋白質PilD對菌毛的表達也發揮重要作用，PilD是一種酶，具有核酸內切酶和甲基轉移酶活性。一般認為，菌毛與細菌的侵襲、黏附能力和致病性有關。有研究發現，在小鼠模型中，敲除細菌IV型菌毛蛋白基因pilA能夠減少生物膜的形成，降低黏附能力，細菌的毒性也會下降[33]。除此之外，創傷弧菌基因組還存在另外一種編碼菌毛蛋白的基因，類似于霍亂弧菌的血凝素基因，其在創傷弧菌發病機制中的作用仍未知[33]。

5 黏附相關蛋白

5.1 膜外蛋白U（outer membrane protein U，OmpU） OmpU是創傷弧菌主要的一種膜外蛋白，它能夠與哺乳動物細胞外基質的主要成分纖連蛋白結合，與細菌黏附功能有關。研究報道，OmpU的突變株與纖連蛋白的黏附能力只有野生型的4%，與RGD三肽結合能力為野生型的5%，與人喉表皮樣癌細胞HEp-2細胞的粘連能力是野生型的7%，細胞毒性是野生型的39%，半數致死量與野生型相差十倍[34]。

5.2 膜結合脂蛋白A（immunogenic lipoprotein A，IlpA） 創傷弧菌除了分泌OmpU蛋白之外，還存在IlpA，起到一個黏附素、免疫原性的作用。研究發現，創傷弧菌ilpA基因突變株相比于野生株，黏附能力明顯下降，進而使細胞毒性減弱[35]。最近報道顯示，IlpA能通過激活人單核細胞（THP-1）的Toll樣受體1/2，激活胞內TLR1/TLR2、MyD88、MAPKs、NF-κB和AP-1途徑，觸發炎癥級聯反應，釋放大量的炎癥因子，具有同樣作用的還有細菌的CPS和VvpE[36]。

6 毒力調控

6.1 QS QS現象在細菌中較常見，細菌能合成并釋放一種自誘導物質（autoinducer，AI）來調控細菌的許多生物行為。在創傷弧菌中，CPS、菌毛的合成受到QS系統的調節[26，37-38]。SmcR作為AI-2信號，是細菌QS的主要調節因子，而SmcR是金屬蛋白酶基因vvpE轉錄的主要激活劑，同時SmcR能激活CPS相關基因的表達。最近研究發現SmcR能夠負性調節細菌生物膜的形成，對于創傷弧菌的侵襲和致病性具有重要意義，但其中具體機制尚不清楚[39]。

6.2 總體毒力調節因子 毒力調節因子cAMP-cAMP受體蛋白（cAMP-cAMP receptor protein，CRP）系統已被大量研究，CRP能夠結合在DNA上，影響基因的表達，包括溶細胞素、金屬蛋白酶和鐵攝取系統都受到CRP系統的調控。另一種毒力調節因子AphB具有廣泛的功能，具有包括酸中和、運動性、黏附性和致病性，最近有研究[40]發現AphB還能誘導腸道上皮細胞產生細胞因子白介素-8（interleukin-8，IL-8）。有趣的是，也有研究發現一些毒性基因如vvhA、vvpE和rtxA1并不受AphB的調節[41]。

6.3 溶血素U（hemolysin，HlyU） HlyU是創傷弧菌毒性主要的調節因子，能夠調節rtxA1、vvhA和vvpE基因的表達，也被認為是細菌潛在的共同毒力調節因子。研究報道，rtxA1基因的表達受到H-NS阻遏物的抑制，而HlyU可以結合在rtxA1啟動子的上游，發揮去阻遏作用，使H-NS蛋白與DNA解離，從而使rtxA1正常表達，對于細菌侵襲至關重要[22]。最近有研究發現HlyU的結合位點是一段17個bp的回文序列，通過影響DNA的轉錄和翻譯從而調控創傷弧菌的毒力和致病性[42]。

7 生物膜

細菌形成生物膜能夠對抗藥物和宿主免疫系統的作用，增加了細菌感染人的能力，是一種非常重要的生存策略。創傷弧菌生物膜的成分由CPS、胞外多糖（exopoly saccharides，EPS）和LPS等成分組成。生物膜的形成受到多種因素的影響，包括前文提到的CPS、鐵、LPS、菌毛、QS、HlyU等，其中LPS在生物膜的早期發揮重要作用，而CPS在生物膜成熟后產生，限制生物膜過度生長[9]。最近的研究發現，一種胞外基質蛋白CabA在生物膜形成和維持結構完整中發揮重要作用[43]。

8 其他致病因子

有研究發現，創傷弧菌能利用唾液酸（sialic acid，SA）作為碳源進行生長繁殖，其中NanR蛋白發揮重要的作用，NanR蛋白是N-乙酰神經氨糖酸基因的阻遏物，發揮調節唾液酸分解代謝的作用[44]。

9 展望

隨著氣候的變化和生活環境的改變，創傷弧菌這種機會致病菌的感染逐年增加。對于創傷弧菌的致病機制的研究能全面認識創傷弧菌，對預防感染和治療非常重要。創傷弧菌的致病機制尚未闡明，利用基因測序和定量蛋白質組學的方法，通過高通量篩選技術和生物信息學分析方法找到創傷弧菌的潛在致病基因和毒力因子將會是以后的研究方向。

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