羊水栓塞發病機制及防治研究進展

武建平，吳冬梅 綜述 張瑤茜 審校

羊水栓塞(amniotic fluid embolism，AFE)是指孕產婦在分娩過程中，以及在產后短暫時間內，羊水有形物質突然進入母體循環引起的一系列嚴重威脅孕婦及嬰兒生命的產科并發癥，主要包括急性肺栓塞、過敏性休克、呼吸及循環衰竭、彌漫性血管內凝血(disseminated intravas-cular coagulation，DIC)，甚至猝死等[1, 2]。AFE在外傷、宮頸撕裂、流產、羊膜穿刺術等情況下也偶有發病。AFE世界范圍內的發生率報道不一，是因為各地區對AFE的定義存有差異，導致疾病診斷標準的納入和排除標準存有差異。以往研究報道北美地區的AFE發病率約為1/12 953例分娩，而歐洲地區的AFE發病率約為1/53 800例分娩，北美地區AFE發病率約為歐洲地區的3倍左右[3]。AFE發病后所產生的嚴重后果和孕產婦的年齡、羊水進入產婦肺循環的總量、羊水的具體性質、產婦出現致敏反應程度均有一定相關性。本文將對AFE發病病因、病理機制、早期診斷、預防及治療等方面進行綜述。

1 病因及發病機制

迄今為止，對于AFE具體的發病病因及相關病理生理機制仍不是完全清楚。1941年，Steiner和Lushbaugh[4]對32例因難產死亡的婦女進行相關尸檢，發現這些婦女的肺動脈循環中均存有胎兒原始鱗狀細胞，初步認為AFE可能是因為子宮腔靜脈之間的壓力差導致羊水內的胎兒相關物質進入母體循環引起。目前認為羊水中的有形物質主要包括：胎糞、胎脂、毳毛等，而其進入母體血液循環的條件是胎膜已經破裂，子宮收縮強烈，血管保持開放[5]。羊水一般通過子宮頸內膜靜脈、子宮下段靜脈、胎盤邊緣靜脈竇、損傷的子宮血竇(如子宮破裂、子宮頸裂傷)進入母體循環系統，隨之經過一系列反應導致患者血氧下降、肺部血管痙攣及心力衰竭。

目前，共有兩種理論來解釋AFE的這些臨床表現：第一種傳統的觀點認為，羊水和細胞類物質導致肺循環的阻塞，導致心臟輸出總量的下降，最后導致母體死亡，但這種理論并不能解釋所有的AFE的臨床表現，而且有研究認為，一個物理性的阻塞肺部血液流動或許只是AFE發病過程中的一個組成部分，正常產婦肺循環內亦可檢測到羊水成分，而且約1.4%發生AFE的產婦肺循環內并未檢測到羊水成分[3]。動物研究發現，將大量羊水注入懷孕獼猴血循環內并未導致AFE系列癥狀發生，而且認為如果羊水導致動物死亡，注入的羊水有形成分的量必須達到一定體量，推斷大約需要7000 ml羊水進入到孕婦母體血液循環中，其所含的有形成分量才足以導致孕婦肺栓塞直至死亡，這在臨床上是不可能的[6]。

第二種理論認為，羊水的有形成分并不是致病因素，而是其所含的某些介質在起主導作用即免疫介導的反應。羊水物質含有血管活性及促凝物質，例如血小板活化因子、細胞因子、血管舒緩激肽、凝血氧烷、白三烯、花生四烯酸等。因此，當少量的物質進入母體循環中便可導致AFE的發生。Attwood[7]提出AFE的過敏反應病理機制假說，Benson和Rafael[8]認為這一假說可以通過檢測AFE患者血清類胰蛋白酶進行驗證，當受抗原刺激時，細胞表面上的IgE進行交聯，肥大細胞脫顆粒能大量釋放組胺和類胰蛋白酶，其中類胰蛋白酶的峰值可以持續1～2 h，半衰期為2 h; 而組胺的峰值僅能持續10 min左右，半衰期僅為2 min，所以在臨床工作中，類胰蛋白酶比組胺會更容易被檢測到，但尿組胺也常被用于診斷過敏反應，因為組胺的一小部分被排泄到尿液中并未代謝。后期Fineschi等[9]報道在羊水栓塞死亡患者和因過敏性休克死亡的患者中, 經過肺組織免疫組化檢查均發現了肥大細胞，而死于其他原因的患者尸體中卻較少出現肥大細胞。推論肥大細胞釋放組胺、類胺、蛋白酶及其他介質, 均可引起上述兩類患者的過敏反應。因此AFE發病需要兩個必要條件：(1)羊水有形成分進入母體的肺循環；(2)羊水有形成分導致孕產婦出現嚴重的肺栓塞或誘發患者出現劇烈的過敏樣反應。

2 高危因素

AFE發病的相關風險因素較多。Fong等[10]曾對133例AFE患者的相關危險因素進行Logistic回歸分析，發現高齡、子癇、胎盤早剝、前置胎盤、羊水過多、剖宮產、多胎妊娠等因素均為AFE高危風險因素，而其中子癇、剖宮產及高齡產婦AFE發病的概率比其他因素更高。文獻[11, 12]也進行了AFE相關風險因素分析，認為孕產婦年齡大于35歲、剖宮產手術、使用產鉗及胎頭吸引等陰道助產、前置胎盤、胎盤早剝、子癇前期及胎兒窘迫等因素為AFE高危風險因素。由于AFE診斷的難把握性，且可能存在過度診斷的問題，因此截至目前，雖然總結以往相關研究，將AFE高危因素歸結為高齡產婦、多胎、分娩時子宮的劇烈收縮、腹部外傷、剖腹產、引產、前置胎盤、子癇、多次懷孕、子宮或宮頸撕裂、胎盤與子宮壁的早期剝離等，但是仍有許多研究者認為AFE并無確切唯一的高危因素，相關研究所提及的高危因素僅在診斷AFE時可提供參考價值[13]。

3 臨床表現

AFE的臨床癥狀經常突發，典型的臨床表現主要分為肺動脈高壓和呼吸循環衰竭、全身出血傾向和DIC、急性腎衰竭伴隨多臟器衰竭共三個階段[14]。其中，DIC主要是因為羊水內有形物質啟動了患者的外凝血系統，使得機體內的微血管出現廣泛的血栓。同時，羊水內有形物質還可促進血小板聚集和破壞血小板，更加重了血管內微血栓的形成。而患者最終表現出的多器官功能衰竭主要是因為羊水內有形物質進入母體血液循環后導致肺栓塞、過敏性休克及嚴重的DIC，最后出現患者組織器官灌注不足，組織缺氧使得乳酸堆積、代謝性酸中毒，患者進一步出現血管內皮損傷、組織自溶，最后發展為多臟器功能障礙[15, 16]。

AFE導致的臨床表現多樣化，具體的發生率大致如下：發紺、呼吸困難(50%～80%)，突發性低血壓和呼吸窘迫綜合征(100%)，心臟停搏(30%～87%)，胎兒窘迫(50%～100%)，抽搐、意識不清(15%～50%)，DIC(22%～83%)[17]。

4 診 斷

由于AFE差異性診斷比較廣泛存有栓子堵塞、心臟系統、呼吸系統、傳染性和免疫性等多方面的表現。截至目前，AFE 仍缺乏特異性的診斷措施及指標，臨床表現結合實驗室檢查的排除性診斷仍是 AFE 的主要診斷方法。特異性實驗檢測均不能明確診斷AFE[18]。實驗室檢測均為非特異性指標，如血常規、出凝血時間、動脈血氣分析、心肌酶譜分析等。在母體的肺部血管中發現胎兒細胞也并不是可靠的診斷標準，而且也不是AFE的特異性病理表現，因為在21%～100%不發生AFE的孕婦體內也可發現胎兒細胞。因此，近年來，提出了部分具有相對特異性的AFE診斷生物學標記物[19]，如神經氨酸-N-乙酰氨基半乳糖抗原(STN 抗原) 、糞卟啉鋅、唾液酸鉈抗原、類胰蛋白酶，或C3、C4補體和胰島素樣生長因子結合蛋白-1(E16)，但這些檢測指標在臨床中并發常規檢測指標，檢測操作成本較高。生物學標記物大致如下：(1)有研究發現AFE死亡患者血清類胰蛋白酶水平遠高于對照組，推論其是羊水進入母體循環后，胎兒的抗原物質與母體肥大細胞膜表面的IgE 交聯導致肥大細胞脫顆粒的結果。然而，另外AFE死亡病例研究發現，在其肺泡、子宮血管和腦內均發現胎兒鱗狀細胞，但在其死亡后1.5 h并沒有發現外周靜脈血胰蛋白酶水平的升高。對此，后期研究對AFE相關的免疫應答進行了分析并得出結論，需要在AFE導致患者死亡后5 h內監測血清類胰蛋白酶水平。(2)最早在1982年，有研究發現補體在激發AFE呼吸窘迫中發揮了一定的作用，后期的動物實驗也進一步證實羊水可以激活補體，推論補體在經典途徑或過敏性肽釋放時可以產生。(3)STN 抗原被證實在AFE 發生時，其在母體血液中的濃度可顯著地升高，對STN的監測可對AFE的早期診斷提供幫助。(4)糞卟啉鋅是羊水和胎便中少數存有的特異性物質，在孕婦血漿中幾乎無法檢測到，當 AFE發病時，孕婦血中的糞卟啉鋅會顯著地升高，其對AFE的早期診斷具有相對特異性指向。以上所做的研究，有學者指出仍需后期研究進一步深入探索和驗證，截至目前，仍無法確認哪一項實驗室相關指標可作為AFE的診斷金標準[20]。

美國曾對AFE的診斷標準提出了一定的指導意見[21]，即孕產婦如果在宮頸相關手術、分娩過程中、剖宮產手術或產后 30 min 內出現如下相關癥狀可高度懷疑AFE發生:(1)突然出現急性低血壓或心臟驟停的臨床癥狀；(2)突然出現急性缺氧的臨床癥狀，主要是呼吸困難、血氧飽和度<90%、發紺等；(3)出現凝血機制的障礙，出凝血檢查提示血管內凝血因子消耗或血管內纖維蛋白溶解，且尚未發現明顯的誘因；(4)對上述臨床表現缺乏有意義或針對性的解釋。

5 預防及治療

5.1 預防 在產程中的操作應當輕柔以避免子宮受損，例如插入壓力導管或破膜操作時均應操作輕柔。如果可能的話，剖腹產手術時也應避免胎盤切開。由于最常見的易感因素之一是自然分娩時出現的劇烈宮縮，應通過靜脈注射β-腎上腺素能藥物或硫酸鎂來控制劇烈和頻繁的宮縮。此外，必須適度且可控性的使用催產藥物，因為其過度使用可導致子宮出現劇烈的痙攣性收縮[22]。

5.2 監測 應對可疑的AFE患者及時進行全方位的監測，主要包括心電圖檢查、血壓監測、24 h出入量、血氣、凝血功能、血常規及血生化的動態監測。有條件的醫療單位還應對可疑AFE患者進行呼吸功能、心輸出量、中心靜脈壓、肺毛細血管楔壓、體循環阻力等監測[23]。

5.3 總體治療 對于高度懷疑存有AFE的孕產婦，若無其他明確的疾病診斷，應當按AFE治療原則進行相應的積極治療，即實驗室檢查、積極治療、明確診斷同步進行的原則。AFE一旦確診，應對孕產婦進行積極搶救，總的治療原則[24]：(1)解除患者肺動脈高壓，給予罌栗堿、阿托品、氨茶堿藥物對癥治療。(2)改善患者低氧血癥，血氧下降時盡早給予患者氣管插管，并給予100%氧正壓通氣的氧合和氣道控制，病情嚴重患者及時行氣管切開術，以給予肺泡的足夠氧供，避免后期肺水腫發生。(3)積極進行抗過敏和抗休克治療，可給予患者地塞米松及氫化可的松藥物治療。但近期研究認為激素可抑制網狀內皮系統功能，導致清除已激活的凝血因子困難而加重患者DIC癥狀，故反復應用激素時應慎重。對于血壓不穩定患者，應當選用晶體液迅速擴充血容量，根據情況給予血管活性藥物如多巴胺及西地蘭。(4)防治DIC 發生，早期的抗凝治療，應使用普通肝素、低分子肝素、華法林等藥物，且在此基礎上補充各種凝血因子，如纖維蛋白原、冰凍血漿、凝血酶原復合物及冷沉淀等。抗纖溶治療時可使用氨基己酸、氨甲環酸等。近年來，國外診治AFE的專家共識認為在臨床研究上不適合使用肝素，而推薦使用紅細胞、新鮮冰凍血漿改善患者凝血功能。(5)防治腎衰竭的發生，如果患者血容量已恢復正常并且血壓穩定狀態，每小時尿量仍小于20 ml，給予患者利尿劑仍無效者，提示患者出現急性腎衰竭，盡早進行血液透析等治療[25]。

5.4 補充性藥物治療 (1)苯腎上腺素是一種純α1激動藥，在AFE治療早期是一種很好的選擇，可改善患者心功能；(2)血管加壓素有利于避免肺血管收縮；(3)米力農或其他磷酸二酯酶抑制劑在患者出現右心衰時可考慮使用；(4)地高辛直接作用于患者心肌和傳導系統，其可導致心肌收縮力量和速度增加，心率減慢，并通過房室結降低傳導速度；(5)縮宮素是最常用的子宮收縮劑，通過抑制多形核白細胞的遷移和逆轉毛細血管通透性的增加來減少炎性反應；(6)甲基麥角新堿可直接作用于患者子宮平滑肌，引起持續的強直性子宮收縮作用，減少子宮出血；(7)卡波前列素氨丁三醇，前列腺素類似于地諾前列素，但藥物持續作用時間較長，產生子宮肌收縮，在胎盤部位引起止血，減少產后出血；(8)重組因子VIIa的成功應用已有報道，但它也與大量的血管內血栓形成有關；(9)抑肽酶可降低AFE患者的出血量；(10)其他抗纖溶藥物，如氨基己酸和氨甲環酸，已被描述為在產科出血和月經過多的管理，也可以考慮在AFE發生期間使用[26]。

5.5 后期相關手術操作 原則上在孕產婦的循環呼吸功能得到改善并且凝血功能糾正后，應當及時終止妊娠。孕產婦宮口開而未開全者可行剖宮產手術；對難以控制的子宮出血孕產婦，在積極抗休克治療時應盡早切除子宮；宮口已開全的孕產婦應當行產鉗或胎吸助產[27]。

5.6 其他治療AFE的新方法 近年來，AFE治療還推薦交換輸血、體外循環、右心室輔助裝置、子宮動脈栓塞、體外膜肺氧合、快速反應團隊(rapid response team，RRT)等。其中，RRT關鍵是團隊組建、日常團隊演練，而其成員包括護士、產科醫師、介入科醫師、外科醫師、ICU醫師、麻醉科醫師、輸血科醫師等。RRT被報道在國外臨床應用可有效提高AFE的救治成功率[28,29]。