再次輸注利妥昔單抗致嚴(yán)重不良反應(yīng)1例

朱 昆，于 倩，郭義明，李 忻，尹 航

華氏巨球蛋白血癥(waldenstrom macroglobulinemia，WM)屬于罕見B細(xì)胞淋巴瘤，年發(fā)病率為3/100萬，占全部B系淋巴瘤1%～2%[1]。利妥昔單抗(Rutuximab)為NCCN指南(2013年版)治療WM的一線用藥，因WM發(fā)病率極低，目前關(guān)于利妥昔單抗治療WM致嚴(yán)重不良反應(yīng)的研究鮮有報(bào)道。筆者現(xiàn)對(duì)1例WM患者再次輸注利妥昔單抗致嚴(yán)重輸液反應(yīng)的案例進(jìn)行分析，以期為利妥昔單抗臨床應(yīng)用提供更好的用藥監(jiān)護(hù)，保障患者用藥安全。

1 病例報(bào)告

患者，女，51歲，因體檢發(fā)現(xiàn)脾大15 d，于2018-02-02入院。血常規(guī)：白細(xì)胞5.90×109/L，血小板133×109/L，紅細(xì)胞3.18×1012/L，血紅蛋白101.0 g/L；肝功 ：總蛋白101.2 g/L，球蛋白62.7 g/L，白蛋白38.5 g/L；免疫球蛋白IgM 57.1 g/L；血清免疫固定電泳：IgM(+)。KAP輕鏈(血清)8940.00mg/dl，KAP輕鏈(尿液)258.0 mg/dl，LAM-輕鏈(血清)349.00 mg/dl；β2微球蛋白5560.0 μg/L。骨髓象示：骨髓增生減低，可見少數(shù)淋巴漿細(xì)胞。流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)示：17.69%的細(xì)胞(占全部有核細(xì)胞)表達(dá)CD19，CD20，kappa，ckappa，bcl-2，CD81，CD25，CD79b bri，CD200，部分表達(dá)FMC7，cIgM，不表達(dá)CD38，CD138，CD27，CD56，lambda，clambda，CD103，Ki67，CD10，CD23，CD5，CD34，為單克隆成熟B細(xì)胞，細(xì)胞小，顆粒性小。0.23%(占全部有核細(xì)胞，占漿細(xì)胞69.13%)表達(dá)CD38，CD138，CD81，CD27，ckappa，少量表達(dá)CD56，不表達(dá)CD19，CD20，clambda，為惡性單克隆漿細(xì)胞。基因檢測(cè)結(jié)果示：MYD88LL265P(+)。結(jié)合患者免疫固定電泳、免疫球蛋白、骨髓形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)、骨髓活檢免疫組化及基因檢測(cè)結(jié)果，根據(jù)華氏巨球蛋白血癥國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSSWM)，患者診斷：華氏巨球蛋白血癥中危組(IPSSWM2分)。2月11日給予注射用利妥昔單抗600 mg，起始滴速為50 mg/h，1 h后，每30 min增加50 mg，直至最大滴速為300 mg/h至結(jié)束，治療前給予西咪替丁0.6 g，異丙嗪25 mg，地塞米松10 mg預(yù)處理，治療過程順利，患者無不適癥狀。3月4日，患者繼續(xù)利妥昔單抗治療，預(yù)處理及治療方案同前，在250 mg/h時(shí)出現(xiàn)心前區(qū)明顯不適，伴胸悶，氣短，口唇發(fā)紺，立即降低輸液速度為200 mg/h后繼續(xù)用藥，同時(shí)給予地塞米松5 mg靜脈注射，30 min后患者不良反應(yīng)癥狀基本消失，未再出現(xiàn)其他不適癥狀。

3月25日，患者入院查血清免疫球蛋白：IgG 4.87 g/L，IgA 0.40 g/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.28×109/L。利妥昔單抗預(yù)處理及治療方案同前，考慮患者上次應(yīng)用利妥昔單抗時(shí)發(fā)生過輸液反應(yīng)，為保障患者用藥安全，本次用藥滴速控制在100 mg/h，在用藥1.5 h后，患者出現(xiàn)心前區(qū)不適，胸悶，伴聲音沙啞，給予地塞米松5 mg，異丙嗪25 mg，靜脈注射，約15 min后，患者胸悶、心前區(qū)不適癥狀略好轉(zhuǎn)， 1 h后，患者四肢出現(xiàn)皮疹，高于皮膚表面，伴瘙癢，立即停止使用利妥昔單抗治療，再次給予地塞米松5 mg，靜脈注射， 1 h后，患者胸悶、心前區(qū)不適癥狀基本消失，皮疹及瘙癢癥狀有緩解， 1 h后，除輕微皮疹外，基本無其他不適癥狀，第2天早查房，患者皮疹消退，無瘙癢癥狀，出院隨訪1個(gè)月無復(fù)發(fā)。

2 討 論

WM是因IgM漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞大量增殖所致的B細(xì)胞淋巴瘤。利妥昔單為抗人/鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，可特異性與跨膜抗原CD20結(jié)合，激發(fā)B細(xì)胞溶解免疫反應(yīng)，通過抗體依賴性細(xì)胞毒作用以及補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用殺傷B細(xì)胞，起到治療WM的作用[2]。

輸液反應(yīng)可分為急性輸注反應(yīng)和再次輸注反應(yīng)。利妥昔單抗所致輸液反應(yīng)多出現(xiàn)在患者首次用藥，一般在輸注期間或輸注24 h內(nèi)發(fā)生，多屬急性輸注反應(yīng)，通常表現(xiàn)為發(fā)熱、寒顫、低血壓、胸悶、氣促、頭暈、皮疹、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛等。這些癥狀與白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子或干擾素γ等炎性反應(yīng)因子釋放有關(guān)[3，4]。再次輸注反應(yīng)是距上次用藥間隔較長時(shí)間后再次用藥出現(xiàn)的輸注反應(yīng)。Todd等[5]報(bào)道1例套細(xì)胞淋巴瘤患者，應(yīng)用利妥昔單抗治療13 d后出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛癥狀，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)，考慮為抗原-抗體復(fù)合物所致Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)。Heresi等[6]報(bào)道1例WM患者，在完成8個(gè)療程利妥昔單抗治療后出現(xiàn)咳血及進(jìn)行性呼吸困難，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)，考慮為利妥昔單抗誘發(fā)超敏反應(yīng)所致肺泡出血。

本例首次應(yīng)用利妥昔單抗后未發(fā)生輸注反應(yīng)，無任何不適；間隔1個(gè)月，第2次用藥時(shí)，出現(xiàn)心前區(qū)不適，胸悶，氣短，口唇發(fā)紺癥狀，經(jīng)減慢滴速，對(duì)癥治療后癥狀消失；在第3次靜滴利妥昔單抗時(shí)，輸液速度雖已降至100 mg/h，患者仍然出現(xiàn)嚴(yán)重輸液反應(yīng)，經(jīng)積極對(duì)癥治療，不良反應(yīng)癥狀仍持續(xù)加重，威脅患者生命，立即停藥，對(duì)癥治療后患者轉(zhuǎn)歸。

文獻(xiàn)[4]研究指出，降低利妥昔單抗輸液速度、停藥處理，給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、輸氧或支氣管擴(kuò)張藥對(duì)癥處理，相關(guān)輸液反應(yīng)可以得到積極改善，例如患者不良反應(yīng)癥狀完全消退后降低50%輸注速度，由100 mg/h降至50 mg/h，可繼續(xù)利妥昔單抗治療。但在本案例中，患者第3次入院治療時(shí)，即使調(diào)整滴速及對(duì)癥治療，患者不良反應(yīng)癥狀仍持續(xù)加重，最終停止治療，表明患者體內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了較為劇烈的抗原-抗體反應(yīng)。在用藥當(dāng)天查血清免疫球蛋白：IgG 4.87 g/L，IgA 0.40 g/L；白細(xì)胞3.28×109/L，提示免疫功能紊亂。患者存在免疫功能異常時(shí)，利妥昔單抗所致過敏反應(yīng)會(huì)更為劇烈[7]，這與患者實(shí)際情況較為一致，提示其嚴(yán)重輸液反應(yīng)可能與機(jī)體免疫功能紊亂存在一定關(guān)聯(lián)。

綜上所述，患者在應(yīng)用利妥昔單抗時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，即使患者既往未曾出現(xiàn)藥物過敏，如果患者免疫功能存在異常，或合并出現(xiàn)其他免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病時(shí)，患者仍然存在發(fā)生輸液反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)提高警惕。