原發性肝癌的熱消融治療研究進展

徐大偉

在中國原發性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于胃癌、食管癌，病死率高。因其發病隱匿，臨床上多無癥狀，發現時多屬中晚期，且多合并不同程度的肝硬化，肝臟功能儲備差，約80%的患者在首診時已失去手術機會[1,2]。原發性肝癌因其獨特的組織類型對放、化療等常規治療手段均不敏感。肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)被公認為是治療原發性肝癌的首選非手術治療方法，但對于血供不豐富、體積巨大的肝癌，TACE后殘留、復發病灶，由于新生側支循環、碘油難沉積等因素的影響，臨床療效欠佳[3-5]。近年來，影像引導下經皮穿刺熱消融術具有微創、精準、安全、經濟、療效顯著等特點，已被廣泛用于治療實體腫瘤，并取得了良好的療效[6-10]。在原發性肝癌多學科綜合治療模式下，以射頻、微波為代表的熱消融治療發揮了越來越重要的作用。

1 主要技術原理

1.1 射頻消融(radiofrequency ablation RFA) 治療原理是射頻治療儀發出中高頻射頻波，并利用插入腫瘤組織內的射頻治療電極頭端發出射頻電流，再激發電極周圍組織細胞進行離子震蕩，離子互相撞擊產生熱量，從而使腫瘤組織細胞內溫度超過60 ℃，進而使細胞不可逆壞死，同時使腫瘤周圍的血管組織凝固，阻斷腫瘤供血，防止腫瘤轉移[11]。根據是否外接電極片射頻治療電極可分為單電極和雙電極兩種類型。根據電極的工作模式又可分為簡易電極、水冷循環電極、灌注電極及多彈頭電極等。

1.2 微波消融(microwave ablation， MWA) 是將微波天線插入腫瘤組織內，通過微波天線導入高頻電磁場在天線探針周圍微波場輻射作用下，瘤體內電介質的分子、離子隨著高頻電磁場的不斷變化作往返運動，分子、離子間互相運動摩擦、碰撞而產生熱能，使局部溫度快速升高到60 ℃以上，從而引起腫瘤細胞凝固性壞死，即達到原位滅活腫瘤[12]。臨床常用的微波治療頻率為2450 MHz和915 MHz。MWA加熱更快速直接，在消融時間、熱效能方面優于射頻；MWA無需連接體外負極板，受熱沉降效應影響小。射頻消融由于腫瘤介質的差異，熱效能變化較大，微波探針有特氟龍涂層可防止碳化；射頻針周圍組織碳化，組織阻抗增高后會影響溫度的擴散，部分新的水冷射頻電極的設計可防止加熱時間長電極周圍組織碳化。但在部分毗鄰重要結構特殊部位的消融中，持續加熱較微波快速加熱更安全可控。微波消融較射頻可以單次做更大直徑的病灶。文獻[13,14]報道，對5 cm以下單病灶消融，微波和射頻在安全性、消融壞死率、生存期預后上比較，差異無統計學意義。

2 適應證與禁忌證

2.1 適應證 根據2009年修訂的《原發性肝癌規范化診治專家共識》，肝癌熱消融治療的適應證：(1)不愿意接受手術治療的小肝癌患者；(2)病灶直徑≤5 cm或最大直徑≤3 cm的3個以內多發結節且肝功能較好的早期肝癌患者：(3)無嚴重主要器官功能障礙，(4)凝血功能正常或接近正常的肝癌患者；(5)手術切除后復發、肝移植術后復發等各種原因而不能選擇手術切除的肝癌患者。

2.2 禁忌證 (1)腫瘤位于肝臟臟面且腫瘤1/3以上體積外裸者；(2)肝功能Child-Pugh C級，腫瘤無明顯界限呈浸潤性生長者；(3)肝臟體積萎縮且病灶過大，預計消融范圍達肝臟體積1/3以上者；(4)圍術期有出血病史者；(5)彌漫性肝癌合并主要門脈主要分支癌栓者；(6)主要臟器嚴重衰竭者、嚴重感染者；(7)無法糾正的出凝血功能障礙者；(8)臨床上不可控制的大量腹腔積液者；神志不清或惡液質[15]。

3 主要引導手段

3.1 B超 B超引導應用最廣泛，最廉價。B超引導無輻射，實時引導穿刺和監測消融，無需增強就可顯示血管結構。缺點：只能二維顯示，腸氣、肋骨和沉積的碘油影響消融的監測。

3.2 MRI 無電離輻射，可以清晰地顯示病變，無需增強就可以顯示血管結構和病變與毗鄰血管的關系，可三維顯示病變。術中可近實時監測消融，三維立體評價消融病灶情況。缺點：磁兼容器械費用較高，掃描速度慢，受MRI本身影響部分金屬置入術后患者無法選擇，臨床上應用較少。

3.3 CT 具備以下優點：(1)較好的組織分辨率，可清晰地顯示病灶及鄰近結構，尤其對于已行TACE術的肝癌患者，可以清晰顯示病灶內碘油分布；(2)掃描速度快、近實時三維重建，可任意方位成像、直接多平面重建、真正三維立體解剖結構顯示；(3)可清晰地顯示消融針；(4)透視輔助光學導航引導穿刺更加快速、安全、準確且穿刺成功率高，不受腹腔腸道氣體和肺組織影響，在顯示和引導鄰近膈肌等特殊位置病灶的穿刺消融具有明顯的優勢。不足之處：存在電離輻射，術中不能實時顯示[16]。

4 療 效

熱消融技術的原理決定了其治療的有效性。對實體腫瘤的熱消融治療是純物理、綠色、無毒的治療，已被廣泛應用于肝癌、肺癌、骨轉移癌、子宮肌瘤等良惡性實體腫瘤的治療，并取得了較好的臨床療效。原發性肝癌熱消融治療療效的評價通常采用腫瘤治療綜合評價指標，包括臨床一般評價(患者自覺癥狀和體征改變、生活質量的改善、隨訪復發率、遠期生存率)、影像學評價(術后即時增強CT、MRI、超聲造影的評價腫瘤壞死率，隨訪期影像學形態復查)、實驗室腫瘤標志物濃度變化。

熱消融治療后治療區域組織細胞發生凝固性壞死，在超聲圖像上表現為強回聲、病灶內血流消失；CT圖像上病灶密度減低，局部可見氣泡影，增強掃描顯示治療壞死靶區內無強化，靶區內血管結構不強化，治療邊緣可見環狀強化反應帶。筆者認為，應重視消融術中及術后即時的影像學評價，熟識消融治療區的影像學變化，盡可能使消融邊界覆蓋腫瘤邊緣5 mm以上，這樣有助于提高腫瘤消融率、降低復發率、提高遠期生存率。

對于3 cm以下的小肝癌，熱消融治療能達到與手術切除等同的治療效果[17,18]。這一觀點已經得到肝癌綜合治療的多學科的一致認可，并寫入肝癌治療專家共識。朱元元[19]采取隨機雙盲法對單純TACE和TACE聯合熱消融治療肝癌進行了對照研究，單純TACE有效率為76.19%，聯合熱消融組有效率為95.24%，進一步證實了肝癌熱消融的有效性。

筆者的經驗是，對于3 cm以下的小肝癌，無論采取微波或者射頻，只要術前精心計劃，術中規范仔細操作，都可以取得根治性消融的效果，5年生存率可以與外科手術媲美。對于3～5 cm的病灶，采用水循環微波和多彈頭復合射頻電極，單純消融完全消融率也能達到95%以上。對于5 cm以上的病灶，多采取分次、多種介入手段聯合、序貫治療也能取得最大限度滅活腫瘤，保全器官功能的效果。對于大肝癌和血供豐富的肝癌，熱消融術前行TACE，或者TACE同步消融可大大提高消融效率、單次腫瘤消融滅活率，從而為進一步治療贏得時間。

5 并發癥及預防

肝癌熱消融治療的主要并發癥有：消融術后綜合征、膽心反射、肝包膜下血腫、出血、肝膿腫、肝衰竭、膽管損傷、氣胸、胸腔積液、鄰近臟器損傷、血紅蛋白尿、皮膚灼傷等[20-22]。肝癌熱消融術雖然創傷小、安全性高、療效好，但對于腫瘤位于危險部位，肝功能、凝血功能較差的患者，仍有一定危險性。因此，需嚴格掌握適應證，選擇合適的病例，選擇最適合的引導手段，制定最佳手術計劃，可以預防和避免一些嚴重并發癥。手術中密切監測生命體征，早期發現并積極治療并發癥，可以降低并發癥的病死率。

筆者的經驗是：(1)出血發生率大概為1%，消融術前對富血供的腫瘤病灶先行TACE術能有效截斷腫瘤供血，防止熱能流失，既提高消融效能，又可有效地避免該并發癥[23]。(2)根據病灶的位置選擇最佳的引導手段和手術路徑，選擇穿刺路徑時盡量避開血管、膽管結構；穿刺病灶時經過部分正常肝組織，近實時地術中監測，可避免消融損傷毗鄰病灶的重要臟器，從而避免膽汁漏、腸液漏等嚴重并發癥。(3)膈頂部病變，消融前先置入人工胸水，可避免氣胸和膈肌損傷。(4)避免單次大面積消融，對于10 cm以上的較大病灶，一般采取分次消融策略，可防止肝功能嚴重損傷等嚴重并發癥。(5)大范圍消融術后常規大量輸液、利尿、堿化尿液等治療，可避免肌紅蛋白尿、腎功能嚴重損傷的情況發生。(6)消融完成后，消融針道必須仔細、徹底，根據穿刺路徑和電極裸露端長度，確定每次退針的距離和燒灼時間，可避免腫瘤種植和針道出血等并發癥。

6 個體化治療策略

肝癌熱消融技術是近30年迅速發展起來的一種新型綠色的腫瘤微創治療技術，和先進的影像學導引技術緊密結合，使治療更加精準、有效，在臨床上已被廣泛應用，取得較好的臨床療效，受到肝癌診療相關多學科的廣泛重視。臨床開展此技術的有放射科、介入科、腫瘤科、肝膽外科等。如何合理選擇熱消融技術、選擇最適合的導引手段，使肝癌熱消融治療精準化、個體化是消融治療的熱點、難點。

筆者認為，肝癌熱消融治療個體化需要做到以下幾點：(1)嚴格把握肝癌熱消融治療的適應證和禁忌證，選擇適合熱消融的患者；(2)熟練掌握各種影像學導引手段，熟知每種影像學導引技術的特性，根據病灶的位置，選擇最適合的導引手段，必要時可以采用多種引導手段復合引導消融手術。術中的精確引導、監測可大大提高消融效率避免腫瘤殘留復發和并發證發生；(3)掌握多種消融技術，個體化的選擇消融技術，多種治療手段綜合治療，安全、有效地使消融效能最大化。

綜上所述，在原發性肝癌多學科綜合治療模式下，隨著現代先進影像導引技術的快速發展和熱消融技術的不斷完善為我們提供了更多的機遇，肝癌的個體化熱消融治療無疑將在原發性肝癌的綜合治療中發揮越來越重要的作用。