老年病毒性肝炎病人繼發肝硬化危險因素分析

王立蓉 俞謙 孟桂霞 殷國慶 王慶強 臧桂珍

肝硬化在臨床上是一種常見的疾病，其病因較多且具有地區差異，我國肝硬化的最主要病因是病毒性肝炎。研究表明，病毒性肝炎與肝硬化的相關性可高達 80%［1-2］?；|金屬蛋白酶-2（MMP-2）、金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP-1）、胱抑素-C（Cys-C）水平會隨著肝纖維化程度變化而出現變化；透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層黏連蛋白（LN）為血清肝纖維化指標，能反映病人慢性肝臟纖維化程度。目前臨床上對肝硬化危險因素的研究較多，但對病毒性肝炎繼發肝硬化的相關危險因素的研究少見。因此，本研究對病毒性肝炎繼發肝硬化病人的上述血清水平變化及其危險因素進行分析，以期在臨床上為預防病毒性肝炎繼發肝硬化提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2017～2018年我院和東南大學附屬中大醫院收治的老年病毒性肝炎病人為研究對象，依據病人疾病類型分為病毒性肝炎繼發肝硬化組（觀察組）和病毒性肝炎未繼發肝硬化組（對照組），每組各40例。觀察組男24例，女16例；年齡60～80歲，平均（69.1±6.1）歲。對照組男25例，女15例；年齡60～80歲，平均（68.4±5.9）歲。本研究病毒性肝炎主要為慢性乙型病毒性肝炎（HBV）和慢性丙型病毒性肝炎（HCV），其中觀察組HBV病人22例、HCV病人18例；對照組HBV病人23例、HCV病人17例。納入標準：（1）年齡≥60周歲；（2）病毒性肝炎診斷符合中華醫學會感染學分會肝功能衰竭與人工肝學組在2015年修訂的肝功能衰竭診療指南［3］與中華醫學會肝病學分會在2015年修訂的丙型肝炎防治指南［4］；（3）肝硬化診斷符合2000年中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯合修訂的病毒性肝炎防治方案中肝硬化診斷標準［5］。排除標準：（1）原發性肝癌病人；（2）除HBV與HCV外其他原因引起的病毒性肝炎病人；（3）非病毒性肝炎引起的肝硬化病人；（4）合并自身嚴重免疫缺陷者。本研究已獲醫院倫理委員會審查批準，病人及其家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 檢測方法 由同一名消化科護理人員采集2組病人靜脈血各5 mL，3000 r/min離心取血清后利用ELISA 法檢測 MMP-2、TIMP-1、HA、PC Ⅲ、LN 水平；采用免疫比濁法檢測Cys-C水平。所有檢測操作參照試劑盒說明書。

1.3 危險因素分析 統計病人病毒感染情況、肝病家族史、抗病毒治療情況、保肝治療情況、是否長期大量飲酒［每日乙醇攝入量超過 40 g，乙醇量（g）=飲酒量（mL）×乙醇含量（%）×0.8］、是否長期大量吸煙［吸煙指數（SI）＞200，SI=每日吸煙支數×吸煙年數］、是否晚睡（超過凌晨2點）、是否進行身體鍛煉和勞動情況（身體鍛煉：至少持續10 min，引起呼吸、心跳顯著增加的高強度運動；勞動：在工作、農活、家務活動中，付出較大體力，并且持續10 min以上的活動）等信息。對病毒性肝炎繼發肝硬化的相關危險因素進行統計學分析。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0軟件分析數據，計數資料采用例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。危險因素分析采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組血清MMP-2、TIMP-1、Cys-C和肝纖維化指標比較 觀察組病人血清中MMP-2、TIMP-1、Cys-C、HA、PCⅢ和LN水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。觀察組HBV、HCV老年病人血清中 MMP-2、TIMP-1、Cys C、HA、PC Ⅲ和 LN 水平均分別明顯高于對照組的HBV、HCV老年病人，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表 1 2 組血清 MMP-2、TIMP-1、Cys-C、HA、PC Ⅲ和 LN 檢測結果比較（±s， n=40）

表 1 2 組血清 MMP-2、TIMP-1、Cys-C、HA、PC Ⅲ和 LN 檢測結果比較（±s， n=40）

注：與對照組比較，*P<0.05

組別 MMP-2（ng/L） TIMP-1（μg/mL） Cys-C（mg/L） HA（ng/mL） PC Ⅲ（ng/mL） LN（ng/mL）觀察組 1.13±0.14* 1.68±0.28* 1.03±0.10* 148.37±11.82* 15.89±1.35* 166.47±34.72*對照組 1.01±0.10 1.07±0.23 0.82±0.10 122.85±10.73 13.28±1.19 129.36±40.48

表 2 2 組 HBV、HCV 病人血清 MMP-2、TIMP-1、Cys C、HA、PC Ⅲ和 LN 水平比較（±s）

表 2 2 組 HBV、HCV 病人血清 MMP-2、TIMP-1、Cys C、HA、PC Ⅲ和 LN 水平比較（±s）

注：與對照組比較，*P<0.05

病毒感染類型 組別HBV 觀察組（n=22）對照組（n=23）HCV 觀察組（n=18）對照組（n=17）MMP-2（ng/L）TIMP-（μg/mL）Cys-C（mg/L）HA（ng/mL）PCⅢ（ng/mL）LN（ng/mL）1.14±0.15* 1.62±0.28* 1.00±0.10* 149.40±13.53* 15.72±1.60* 157.35±29.99*1.03±0.94 1.12±0.14*1.07±0.18 1.76±0.27*0.83±0.11 1.06±0.10*124.71±11.87 147.09±9.55*12.86±1.15 16.10±0.94*125.44±41.60 177.61±37.63*1.00±0.10 1.07±0.28 0.80±0.09 120.34±8.67 13.85±0.10 134.66±39.53

2.3 病毒性肝炎繼發肝硬化的單因素分析 單因素分析顯示，老年病毒性肝炎病人繼發肝硬化與是否堅持抗病毒治療和保肝治療，是否長期大量飲酒和晚睡與存在顯著相關性（P＜0.05）；而與病毒感染類型、肝病家族史、是否長期大量吸煙、是否進行身體鍛煉和勞動情況無關（P＞0.05）。見表3。

表3 病毒性肝炎繼發肝硬化單因素分析（n，n=40）

2.4 病毒性肝炎繼發肝硬化的多因素分析 將上述經單因素分析有意義的變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示進行抗病毒治療和保肝治療是病毒性肝炎繼發肝硬化的保護性因素（P＜0.05），長期大量飲酒和晚睡是病毒性肝炎繼發肝硬化的獨立危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 病毒性肝炎繼發肝硬化多因素分析

3 討論

肝纖維化是由于在肝損傷期間，其細胞外基質（ECM）沉積與降解的動態平衡被打破，主要調控因子TIMP-1和MMPs家族因子的失衡所導致的［6-7］。MMP-2是慢性肝臟疾病的重要標志物，其表達水平對評估病情進展有一定的臨床價值，肝硬化病人常高水平表達MMP-2。Cys-C可調節、抑制組織蛋白酶活性，其分子量較低，早期一直被認為是只能作為反映腎小球濾過率的指標，但有相關研究表明，隨肝炎病情推進、肝纖維化程度升高，病人血清Cys-C水平也顯著升高［8］。本研究結果表明，與對照組相比，觀察組血清MMP-2、TIMP-1和Cys-C水平都顯著升高（P＜0.05），與既往研究結果符合［8-9］。

HA是一種肝細胞ECM成分，其水平的升高能加重肝臟硬變程度；LN也是一種肝細胞ECM成分，參與構成基底膜，LN可以在肝細胞發生損傷時在肝竇中沉積，進而引起肝竇毛細血管化，阻礙肝細胞物質交換，加劇肝纖維化；PCⅢ主要反映炎癥與肝纖維合成，對肝硬化早期診斷有重要意義。本研究結果表明，與對照組相比，觀察組血清HA、PCⅢ的水平都顯著性升高（P ＜ 0.05），與既往研究結果符合［10-12］。

本研究對病毒性肝炎繼發肝硬化相關危險因素的多因素分析結果表明，進行抗病毒治療和保肝治療是保護因素，長期大量飲酒和晚睡是病毒性肝炎繼發肝硬化的獨立危險因素（P＜0.05），而是否堅持鍛煉身體、長期大量吸煙與是否繼發肝硬化無關（P＞0.05）。長期大量飲酒和晚睡是公認的損害肝臟的危險因素，肝病病人應當在堅持治療之余，改變自己的生活習慣，為自己的肝臟減負。因此，在臨床治療老年病毒性肝炎病人時，應重視上述因素，改變病人不良的生活習慣，以期降低病毒性肝炎病人繼發肝硬化風險。