阿帕替尼聯(lián)合替吉奧在晚期胃癌二線及以上治療中的臨床療效觀察

周雷，孫延沙，王小龍，李智強(qiáng)，孫波，周東亞，劉犇，呂瑩，吳海洋，王士恒

（江蘇省沭陽縣中醫(yī)院腫瘤科，江蘇 宿遷 223600）

胃癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤之一，全球胃癌發(fā)病率居第三位[1]。傳統(tǒng)手術(shù)為治療胃癌的主要手段，但仍有術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，全球胃癌術(shù)后5年生存率在20%～30%[2]。我國胃癌早期臨床癥狀不明顯，就診時(shí)多已經(jīng)進(jìn)展為晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，5年生存率不足20%[3-5]。晚期胃癌的治療仍是臨床上的治療難點(diǎn)之一。晚期胃癌通常采用以化療為主的綜合治療,以延長(zhǎng)患者的生存期、提高患者的生活質(zhì)量。阿帕替尼是我國新上市的抗血管生成的口服新型靶向藥物，在晚期胃癌二線以上治療中取得了較好的效果。2015年7月～2016年10月，本院應(yīng)用阿帕替尼和替吉奧治療晚期胃癌患者40例，收到良好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇沭陽縣中醫(yī)院腫瘤科2015年7月～2016年10月住院患者40例，據(jù)隨機(jī)對(duì)照原則設(shè)治療組和對(duì)照組，每組各20例，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Compare two groups of patients with clinical data

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 為2003年WHO胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有病例均通過3名高年資病理醫(yī)師復(fù)查取得一致病理診斷。并根據(jù)UICC及AJCC專家組提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其分期和病理學(xué)分型，TNM分期。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：胃癌患者，有明確的病理；生活可以自理，KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)60以上；預(yù)計(jì)生存期至少大于3個(gè)月。經(jīng)過一二線化療效果不理想。臨床分期Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕或正在哺乳的婦女；重要器官功能衰竭者：如心、肝、腦、腎、肺功能衰竭等；臟器移植者：如肝、心臟和腎等；嚴(yán)重的不受控制的感染；嚴(yán)重過敏體質(zhì)者。

1.4 治療方法 40例患者隨機(jī)分為對(duì)照組、治療組各20例，口服替吉奧（輝瑞公司，國藥準(zhǔn)字H20100135），80 mg/m2,2次/d，連服14 d，3周為1周期；治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服用阿帕替尼（輝瑞公司，國藥準(zhǔn)字H20140105），850 mg，1次/d，28 d為1周期。

1.5 觀察及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 近期療效 作為主要療效指標(biāo)。參照實(shí)體瘤近期療效判定標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，并維持在1個(gè)月以上；部分緩解（PR）：腫瘤基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小30%；穩(wěn)定（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和介于PR與PD之間；進(jìn)展（PD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶。

1.5.2 Karnofsky評(píng)分觀察 治療前后各評(píng)價(jià)一次，兩療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：改善，卡氏評(píng)分（KPS）提高≥10分；穩(wěn)定，變化不超過10分；降低，下降≥10分。

1.5.3 腫瘤標(biāo)志物 治療前后各評(píng)價(jià)一次腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA125水平。

1.5.4 不良反應(yīng) 治療過程中分別記錄各組不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、手足綜合癥、骨髓抑制）發(fā)生例數(shù)。統(tǒng)計(jì)并比較兩組差異。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料采用“x±s”表示，符合正態(tài)分布及方差齊性要求，組間比較采用t檢驗(yàn)；若數(shù)據(jù)非正態(tài)分布或方差不齊性，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Wilcoxon秩和檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 作為主要療效指標(biāo)。治療組部分緩解例數(shù)高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組（部分緩解+穩(wěn)定例數(shù)）高于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療的近期療效比較（n）Table 2 Compare the recent efficacy of the two groups(n)

2.2 Karnofsky評(píng)分觀察 經(jīng)χ2檢驗(yàn)，治療組與對(duì)照組相比較，兩組的Karnofsky評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者的Karnofsky評(píng)分變化（n）Table 3 Compare the Karnofsky scores of the two groups(n)

2.3 腫瘤標(biāo)志物 治療前后各評(píng)價(jià)一次腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA125水平，見表4。

2.4 不良反應(yīng) 兩組均有惡心、嘔吐、腹瀉、手足綜合征、骨髓抑制等不良反應(yīng)，治療組出現(xiàn)的相應(yīng)的不良反應(yīng)例數(shù)雖較對(duì)照組稍多，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

3 討論

近十年來，局部晚期胃癌的治療從單一的手術(shù)切除方式模式轉(zhuǎn)變?yōu)榛熍c手術(shù)結(jié)合的綜合模式[6]。化療是最常見的治療方式，可以延長(zhǎng)晚期胃癌患者的總生存期，并改善生活質(zhì)量[7]，但姑息化療的療效十分有限，易于耐藥[8]。晚期轉(zhuǎn)移性胃癌從單純化療走向分子靶向藥物治療的模式[9]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過治療后，對(duì)照組完全緩解0例，部分緩解6例，穩(wěn)定5例，進(jìn)展9例，治療組患者完全緩解0例，部分緩解9例，穩(wěn)定8例，進(jìn)展3例，治療組部分緩解例數(shù)高于對(duì)照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組（部分緩解+穩(wěn)定例數(shù)）高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。治療組與對(duì)照組的卡氏評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組卡氏評(píng)分改善的患者達(dá)50%，顯著高于對(duì)照組的25%。在降低血腫瘤標(biāo)志物方面，組內(nèi)治療前后比較，治療組在降低血CEA、CA125方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較，在降低血CEA、CA125方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組均有惡心、嘔吐、腹瀉、手足綜合征、骨髓抑制等不良反應(yīng)，治療組出現(xiàn)的相應(yīng)的不良反應(yīng)例數(shù)雖較對(duì)照組稍多，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）Table 4 Compare the level of tumor markers of the two groups before and after treatment±s)

表4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）Table 4 Compare the level of tumor markers of the two groups before and after treatment±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

腫瘤標(biāo)志物CEA CA199 CA125治療組（n=20）治療前44.64±26.99 58.77±27.79 52.79±28.52治療后29.02±19.84ab 47.91±23.16 30.83±19.36ab對(duì)照組（n=20）治療前44.97±30.23 58.64±29.76 53.12±26.73治療后44.14±25.31 48.24±23.16 44.22±22.01

表5 兩組患者治療過程中不良反應(yīng)對(duì)比Table 5 Compare the adverse drug reaction of the two groups

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧化療較單純替吉奧化療對(duì)二線及以上治療失敗的晚期胃癌患者臨床療效更確切，能夠改善患者的生活質(zhì)量，值得在臨床中進(jìn)一步研究及推廣。本研究主要存在的不足：觀察的時(shí)間短、病例搜集例數(shù)少、搜集的病例都來源于一個(gè)中心，有觀察偏倚可能。在以后的研究中，應(yīng)延長(zhǎng)研究時(shí)間，增加樣本數(shù)量，開展多中心、隨機(jī)雙盲、大樣本研究，為阿帕替尼治療晚期胃癌提供有力的依據(jù)。

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