老年2型糖尿病患者輕度認知功能障礙與胰島素抵抗的相關性

于海燕 王群松 張梓威 萬禎漪 孫楊帆 蔡德亮

(南京醫科大學附屬無錫市精神衛生中心 無錫同仁康復醫院老年康復科，江蘇 無錫 214000)

阿爾茨海默病(AD)是中樞神經系統退行性疾病，其病因和發病機制復雜，治療效果差。近年研究發現，影響老年人生活質量的最大問題是AD。在癡呆人群中，2型糖尿病(T2DM)患者占有很大的比例，輕度認知功能障礙(MCI)是介于正常與AD的過渡狀態，總體認知功能正常，日常生活能力正常，但是會增加幾年后發生AD的危險〔1〕。本研究探討T2DM患者伴MCI的影響因素，早期干預延緩AD的發生。

1 對象和方法

1.1對象 選取2012年6月至2013年3月因T2DM收住入院患者82例，年齡(67±7.3)歲，應用北京版蒙特利爾認知功能篩查(MoCA)量表進行評定，MoCA總分<26分為MCI。分為T2DM+MCI組42例，男20例，女22例；T2DM組40例，男19例，女21例。入組對象均簽署南京醫科大學附屬無錫市精神衛生中心批準的知情同意書。入組標準：符合1999年世界衛生組織T2DM診斷標準；排除標準：①合并有嚴重心、肝、腎及血液系統疾??；②腦血管病；③糖尿病高滲或酮癥酸中毒；④精神疾病、抑郁癥等；⑤服用影響認知功能的藥物。兩組年齡、T2DM病程、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)進行比較。兩組年齡、病程、HbA1c差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者入組時生化指標和臨床資料比較

與T2DM+MCI組比較：1)P<0.05，下表同

1.2方法

1.2.1基本資料的收集 受試者均完成病史的采集(病程、治療藥物、并發癥、飲食及運動方式、既往疾病史、癡呆的家族史)。

1.2.2實驗室檢查 受試者均檢測TG、FBG、空腹胰島素(FINS)、C肽(FCP，美國羅氏6000化學發光法，羅氏試劑)、HbA1c(德國拜耳公司DCA2000型)、胰島素樣生長因子(IGF)-1和轉化生長因子(TGF)-β1〔酶聯免疫吸附(ELISA)法，美國R&D試劑〕。動態血糖監測72 h(雷蘭公司動態血糖監測儀)。

1.2.3心理評定 所有入組患者給予MoCA、簡易智力狀況檢查(MMSE)量表、P300電生理測試對認知功能進行全面的評定。

1.2.4CGMS方法 采用CGMS Software 3.0對CGMS數據進行分析。血糖記錄器通過導線與探頭連接，每10 s接收1次電信號，每5 min儲存1個平均值，每天自動記錄288個監測值，計算日間血糖波動幅度(MAGE)、日間血糖波動幅度(MODD)。

1.3統計學方法 應用SPSS16.0軟件進行t、χ2檢驗。相關系數分析用Spearman和多因素回歸分析。

2 結 果

2.1兩組相關指標的比較 兩組FINS、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、IGF-1、MAGE、MODD差異有統計學意義(P<0.05)，兩組TGF-β1差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2T2DM患者MCI相關因素分析 對T2DM患者認知功能的影響因素進行逐步Logistic回歸分析，其中納入變量的標準α=0.05，剔除變量的標準β=0.10。以MoCA的分值為自變量，以其他指標為因變量逐步回歸，結果發現HOMA-IR、HbA1c、MAGE、MODD、FINS、FBG、T2DM病程與MCI呈正相關，IGF-1與MCI呈負相關(均P<0.05)。見表3。

表2 兩組FINS、HOMA-IR、IGF-1等指標比較

表3 T2DM患者MCI的逐步Logistic回歸分析

3 討 論

認知功能受損是由一定因素誘發，多種因素聯合作用所致的神經功能減退，可能與炎癥狀態、中樞膽堿能功能減退、應激、神經營養因子、神經甾體類激素水平等有關〔2〕。流行病學研究顯示糖尿病是認知功能障礙和癡呆發病的重要獨危險因素〔3～5〕，在T2DM人群中，癡呆的發病率也在增高〔6〕。年齡是癡呆發病率增高的主要因素。本研究發現T2DM患者的年齡與病程和認知功能障礙的發病呈正相關，與Cukierman等〔7〕的研究一致。

血糖水平和血糖波動是T2DM發生MCI的主要因素。低血糖導致認知功能下降已經被大家熟知。血糖波動大導致氧化應激通路的激活，血漿滲透壓的變化導致血管內皮的損傷〔8，9〕。本研究結果T2DM伴MCI患者HbA1c水平、血糖波動系數和MODD均高于非MCI患者，且有顯著相關性，提示不僅控制血糖對預防癡呆的重要性，在降糖的同時還要注意患者的血糖波動。

在T2DM初期，由于β細胞的功能仍然存在，機體為了維持血糖的正常，會代償性升高胰島素的分泌，發生高胰島素血癥，胰島素抵抗更加嚴重。胰島素抵抗的作用機制影響機體多器官功能的代謝，高血壓、高尿酸血癥及對血管內皮的影響，胰島素抵抗是癡呆的重要因素〔10，11〕。近年來AD被大多數學者認為是“Ⅲ型糖尿病”，胰島素抵抗是其潛在機制之一〔12〕。本研究提示可以通過改善T2DM患者的胰島素抵抗，延緩或改善認知功能的減退。

IGF-1是一種與胰島素同源性的多肽類神經營養因子，具有一定的胰島素樣的代謝作用也具有一定的神經營養因子樣的神經營養作用。研究顯示IGF-1具有保護膽堿能神經細胞系統〔13〕,改善血腦屏障的病變，修復腦組織缺氧缺血損傷，降低Aβ蛋白的神經毒性作用及抑制tau蛋白的過度磷酸化〔14〕。同時也有研究發現IGF-1與胰島素敏感性相關〔15〕。Carro等〔16〕研究提示，IGF-1對腦β-淀粉樣蛋白水平有調節作用，而β-淀粉樣蛋白與年齡相關的認知功能減退有關〔16〕。本研究提示IGF-1與糖尿病患者的認知功能障礙有相關性，但是IGF-1能夠提高胰島素的敏感性，降低腦血管病變和腦膜纖維變性，改善認知功能還需要更多的臨床研究證實。

有研究發現TGF-β1對AD有雙重調節作用，血清高濃度TGF-β1水平可以啟動和促進淀粉斑塊的形成。本研究并未發現兩者具有相關性，可能與患者的認知功能衰退的程度和時期有關。T2DM患者的高齡、病程、血糖控制差，血糖波動大，胰島素抵抗，IGF-1水平低是影響認知功能的危險因素，在T2DM早期嚴格控制血糖平穩的基礎上，給予改善胰島素抵抗的藥物及運動治療可能是預防癡呆的一種方法〔17〕。

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